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歐洲藥品管理局正在審查：異環(huán)磷酰胺現(xiàn)成溶液的腦病風(fēng)險(xiǎn)是否高于粉劑？
大家已經(jīng)知道，異環(huán)磷酰胺是一種廣譜抗癌藥，臨床應(yīng)用有誘發(fā)腦病的風(fēng)險(xiǎn)，并且在藥品信息中也有所體現(xiàn)。據(jù)悉，異環(huán)磷酰胺誘發(fā)腦病的發(fā)生率約為10%~20%。黑框警告提醒：由于神經(jīng)系統(tǒng)毒性而引起的意識模糊和昏迷與治療有關(guān)，一旦發(fā)生，請終止治療。
那么，現(xiàn)在的問題是：異環(huán)磷酰胺現(xiàn)成溶液（ready-made solution）所致腦病風(fēng)險(xiǎn)是否較粉劑（根據(jù)需要配制成溶液使用）更大呢？
目前，歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評估委員會（PRAC）正在審查這一問題。PRAC已開始著手對一些含有異環(huán)磷酰胺的藥物進(jìn)行分析評估。
之前的研究顯示，異環(huán)磷酰胺現(xiàn)成溶液所致腦病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于粉劑。2016年，法國的一項(xiàng)調(diào)查顯示，現(xiàn)成溶液的腦病發(fā)病率是粉劑的3~4倍。基于分析結(jié)果，法國采取了預(yù)防措施，并將現(xiàn)成溶液的保質(zhì)期縮短至7個月。2019年，一項(xiàng)病例對照研究顯示，與異環(huán)磷酰胺的凍干粉制劑相比，液體制劑的腦病殘留風(fēng)險(xiǎn)更高[調(diào)整比值比（OR）為1.91]；一項(xiàng)回顧性研究顯示，液體制劑組的腦病發(fā)生率明顯高于凍干粉制劑組（10.2% vs 1.9%）。
基于此，EMA指出，目前其在評估異環(huán)磷酰胺現(xiàn)成溶液或濃縮液致腦病風(fēng)險(xiǎn)的可用數(shù)據(jù)，然后對這些產(chǎn)品的上市許可（marketing authorizations）是否保持、更改、暫?；虺蜂N給予建議。
從以下幾點(diǎn)，認(rèn)識下異環(huán)磷酰胺腦病
異環(huán)磷酰胺治療誘發(fā)的腦病癥狀最常見的是：嗜睡、精神錯亂、抑郁性精神病和幻覺。其他少見的癥狀有眩暈、定向力喪失和腦神經(jīng)功能障礙。偶爾報(bào)告有癲癇發(fā)作和致死性昏迷。
異環(huán)磷酰胺腦病發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括：全身情況差、腎功能損害（肌酐>1.5 mg/dl）、以前曾接受腎毒性藥物（如順鉑）、腎后性阻塞（如腎盂腫瘤）等。其他可能的危險(xiǎn)因素為年老、酗酒、血漿白蛋白和碳酸氫鹽水平降低、肝功能不全或同時接受高劑量的止吐藥物等。
如何處理和治療異環(huán)磷酰胺腦?。吭谕ǔＧ闆r下，腦病癥狀是可逆的。一旦患者報(bào)告嗜睡、幻覺等腦病癥狀，應(yīng)及時終止使用異環(huán)磷酰胺，并予以亞甲藍(lán)靜脈給藥，直至癥狀消失。其他的防治措施包括輸注白蛋白、葡萄糖及維生素B1等。
從以下方面，快速了解下異環(huán)磷酰胺
異環(huán)磷酰胺是一種烷化劑，也是環(huán)磷酰胺的合成類似物，自1988年被美國FDA批準(zhǔn)上市，常與其他抗癌藥物聯(lián)合用于惡性淋巴瘤及其他實(shí)體瘤的治療。
在德國和法國，異環(huán)磷酰胺有現(xiàn)成溶液（一種濃縮溶液）和粉劑（現(xiàn)配現(xiàn)用）兩種制劑形式；然而，在大多數(shù)歐盟國家，僅有異環(huán)磷酰胺粉劑。在我國，現(xiàn)有可用的異環(huán)磷酰胺也僅為粉劑。
在國外，異環(huán)磷酰胺可聯(lián)合其他抗腫瘤藥用于生殖細(xì)胞睪丸癌的三線治療。此外，異環(huán)磷酰胺已經(jīng)獲得“孤兒藥資格”用于治療骨和軟組織肉瘤，還可作為“標(biāo)簽外使用”治療肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、胰腺癌、膀胱癌、胃癌和非霍奇金淋巴瘤。
在我國，異環(huán)磷酰胺的適應(yīng)證為：睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、惡性淋巴瘤和肺癌等；超說明書適應(yīng)證為：神經(jīng)母細(xì)胞瘤、兒童急性淋巴細(xì)胞白血病。
在異環(huán)磷酰胺給藥同時、給藥后4小時及8小時，分別給予美司鈉（通常用量為異環(huán)磷酰胺每日總量的20%），以預(yù)防出血性膀胱炎。
在治療前和治療后72小時建議補(bǔ)充足夠量水分，每日口服或靜脈輸注>2L液體，以最大程度地降低出血性膀胱炎風(fēng)險(xiǎn)。
用藥期間，應(yīng)監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBCs）。
此外，需注意的是：嚴(yán)重骨髓抑制患者、對異環(huán)磷酰胺過敏者、雙側(cè)輸尿管阻塞者、妊娠及哺乳期婦女禁用異環(huán)磷酰胺。
異環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性（如白細(xì)胞減少）、胃腸道反應(yīng)（如惡心）、泌尿道毒性（如血尿）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（如嗜睡）等。
發(fā)生率> 10%的不良事件包括：脫發(fā)（83%）、惡心（58%）、嘔吐（58%）、白細(xì)胞減少（50%）、血尿（46%）、代謝性酸中毒（31%）、血小板減少（20%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（12%）、神經(jīng)毒性（10%~20%）。
發(fā)生率為1%~10%的不良事件包括：感染（8%）和腎損害（6%）。