37718-11-9/1H-吡唑-4-甲酸的制備方法。

背景及概述^[1]

1H-吡唑-4-甲酸是重要的農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體，廣泛用于制備新型殺蟲劑。

制備^[1]

其合成方法目前備受關(guān)注。 1H-吡唑-4-甲酸傳統(tǒng)的合成方法以4-甲基吡唑?yàn)樵?，用高錳酸鉀氧化，此反應(yīng)原料難得，價(jià)格昂貴；以4-溴吡唑?yàn)樵蟍6]，在-78 ℃與正丁基鋰反應(yīng)，反應(yīng)條件苛刻。賈云宏等以氰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯為原料，經(jīng)Claisen酯縮合、合環(huán)、脫氨基和水解，合成1H-吡唑-4-甲酸，產(chǎn)率97.1%。 并就合成過程進(jìn)行了討論。新路線原料易得，過程簡化，適合工業(yè)化生產(chǎn)。其合成路線見圖1。

1、 2-氰基-3-乙氧基-2-丙烯酸乙酯(3)的合成

250 mL三口圓底燒瓶，裝有Vigreux分餾柱，依次加入11.31 g(0.1 mol)氰乙酸乙酯、17.4 g(0.12 mol)原甲酸三乙酯、0.4 g乙酸酐、0.1 g的氯化鋅硅藻土催化劑，加熱至110 ℃回流1 h后，繼續(xù)加熱升溫至128 ℃，分4次再加入1 g乙酸酐，并從分餾柱上口蒸除乙醇(約2.5 h蒸完)后，停止加熱，室溫放置過夜，析出結(jié)晶，過濾并用少量乙醇洗滌，得淡黃色結(jié)晶，收率95%，含量99.7%(HPLC面積歸一法)。 m.p.：51.9 ℃(文獻(xiàn)值：53 ℃)。

2、 3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4)的合成

10 g(0.17 mol)水合肼和29 g(0.17 mol)2-氰基-3-乙氧基-2-丙烯酸乙酯在400 mL 95%乙醇中室溫下攪拌16 h，過濾，濾液減壓蒸除乙醇，殘?jiān)? ℃用異丙醚重結(jié)晶，得24.27 g淡黃色晶體。 收率為92%，含量99.6%(HPLC面積歸一法)。 m.p.：106~107 ℃。 ¹HNMR(300 MHz，CDCl₃)δ ：1.29(t，3H)；4.31(q，2H)；6.59(m，3H)；7.69(s，1H)。

3、 1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5)的合成

將15.99 g(0.1 mol)3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯加入30 mL冰醋酸中，滴加37%鹽酸30.78 mL，冰水浴降溫至0 ℃后，逐漸加入7.26 g(0.106 mol)亞硝酸鈉溶液31.5 mL，滴畢，反應(yīng)混合物在0 ℃攪拌30 min，加入620 mL無水乙醇，回流1 h，減壓蒸除乙醇，殘?jiān)盟?，過濾，水溶液用二氯甲烷提取，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得到13.99 g米色固體。 收率99.5%，含量99.7%(HPLC面積歸一法)。 m.p.：69 ℃。 ¹HNMR(300 MHz，CDCl₃) δ：1.32(t，3H，J =7.5 Hz)；4.31(q，2H，J =7.5 Hz)；8.01(s，2H)；9.49(s，1H)。

4、1H-吡唑-4-甲酸(6)的合成

將13.99 g(0.1 mol) 1H -吡唑-4-甲酸乙酯和88 mL10%氫氧化鈉溶液加熱回流1 h，冷卻至室溫后，置冰浴中，用32%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至4，有黃色固體析出，用冰水浴冷卻，抽濾，用冰水洗滌，干燥，得到黃色的固體，粗產(chǎn)品用乙醇與水(體積比1∶1)的混和液進(jìn)行重結(jié)晶得10.83 g淡黃色晶體，產(chǎn)率97.1%。 m.p.：281 ℃(文獻(xiàn)值：> 280 ℃)。¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)：7.89(s，2H)；9.05(s，H)；10.33(s，1H)。¹³CNMR(75 MHz，CDCl₃) δ ：172.5，134.9，115.8，104.6。 MS(m/z )：112[M+]。

主要參考資料

[1]賈云宏,馬玉梅,王立冬,蔡東.1H-吡唑-4-甲酸的合成[J].農(nóng)藥,2011,50(02):100-101.