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3-吡咯烷酮鹽酸鹽( 3-pyrrolidone hydrochloride,1)是合成天然抗腫瘤藥物喜樹堿(camptothecin )的重要中間體。
3-吡咯烷酮鹽酸鹽的合成均是通過分子內(nèi)Dieckmann 反應(yīng)構(gòu)建取代3-吡咯烷酮環(huán)骨架。文獻(xiàn)以N -乙氧羰基甘氨酸乙酯為起始原料，在金屬鈉的催化下，與丙烯酸乙酯加成的同時(shí)發(fā)生分子內(nèi)縮合反應(yīng)以構(gòu)建5；文獻(xiàn)以甘氨酸乙酯為起始原料，通過與氯甲酸乙酯反應(yīng)生成N -乙氧羰基甘氨酸乙酯，再在鈉氫的催化下，與丙烯酸乙酯反應(yīng)構(gòu)建5，隨后通過脫羧、水解反應(yīng)得到1。金屬鈉及鈉氫的利用均不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
韓小兵等以價(jià)廉易得的甘氨酸作為起始原料，在氫氧化鈉的催化下與丙烯腈加成得到2，經(jīng)水解酯化、酰化反應(yīng)得到4，在乙醇鈉催化下構(gòu)建5，再在酸性條件下水解、脫羧得1。并簡(jiǎn)化了從2→5的反應(yīng)操作，對(duì)1粗品采取兩次結(jié)晶提純，避免了高真空蒸餾等純化步驟，從2→ 1的4步反應(yīng)收率達(dá)到71. 0%，總收率由21. 2%升高至51. 1%。3的制備中溫度控制是影響反應(yīng)收率的關(guān)鍵條件，經(jīng)反復(fù)試驗(yàn),確定最佳反應(yīng)溫度為10℃左右(按文獻(xiàn)報(bào)道的5℃條件下反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)液極易發(fā)生凝結(jié)現(xiàn)象，收率降低)。本路線反應(yīng)條件較溫和，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體步驟如下：
向500 ml 的三頸燒瓶中加入2 (20.0 g,0.156 mol)和無水乙醇(200ml)，10℃下通入干燥氯化氫氣體至飽和,常溫?cái)嚢柽^夜。加熱回流1 h，過濾除去氯化銨沉淀。濾液用無水碳酸氫鈉調(diào)至中性，過濾后蒸除溶劑，得白色油狀物331.2 g。加入98%甲酸(9.20 g, 0. 20 mol)，加熱回流1 h。減壓蒸除剩余的甲酸,得黃色液體4 ( 33.0g)。緩慢加入乙醇鈉(13.6g，0.20 mol)的無水苯混合液(150ml)，加熱回流1h。向反應(yīng)液中加入水( 100 ml)，攪拌30 min,靜置分層，分出苯層，水層用苯(100 ml)萃取，合并有機(jī)層, 蒸除溶劑得黃色油狀物5( 22. 4 g )。加入18% 鹽酸溶液(150ml)，加熱回流2h。蒸除大部分溶劑,加入丙酮( 100 ml)，冷卻析晶，得微黃粗品1(15.3g) ,用乙醇-丙酮(1∶2)重結(jié)晶得白色無定形結(jié)晶1(13.4g , 71.0%), mp144～146℃(文獻(xiàn): 收率27. 5% , mp 141～142℃)。1HNMR(D2O)δ(ppm): 2. 86(2H, t , J = 6.59 Hz,COCH2), 3. 43(2H, t , J= 6.59 Hz, CH2N H) , 4.00(2H, s, CH2)。
CN201410689691.0公開了一種甲磺酸卡莫司他的制備方法。甲磺酸卡莫司他，化學(xué)名稱為4-(4-胍基苯酰氧基)苯乙酸-N,N-二甲基氨基甲酰甲酯甲磺酸鹽，是日本小野藥品株式會(huì)社開發(fā)的非肽類蛋白酶抑制劑， 1985年1月首先在日本以商品名Foipan上市。CN201410689691.0以二甲胺和氯乙酰氯反應(yīng)得3-吡咯烷酮鹽酸鹽，然后3-吡咯烷酮鹽酸鹽粗品加對(duì)羥基苯乙酸、三乙胺反應(yīng)得甲磺酸卡莫司他，甲磺酸卡莫司他精制得甲磺酸卡莫司他產(chǎn)品。本發(fā)明制備的甲磺酸卡莫司他質(zhì)量好，收率高，制備方法簡(jiǎn)單，能耗少，成本低。本發(fā)明制備的甲磺酸卡莫司他中間體質(zhì)量好，收率高，制備方法簡(jiǎn)單，能耗少，成本低。
[1]韓小兵,陳國(guó)榮,李援朝.3-吡咯烷酮鹽酸鹽的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2002(09):9-10.
[2] CN201410689691.0一種甲磺酸卡莫司他中間體的制備方法