37517-28-5 / 國家藥監(jiān)局關(guān)于修訂阿米卡星注射劑說明書的公告

阿米卡星注射劑藥品說明書修訂要求

一、增加黑框警告

由于非腸道給予氨基糖苷類藥物會引起耳毒性和腎毒性，因此對于接受這類藥物治療的患者需要進行密切臨床觀察，尚未確定治療期超過14天的安全性。

神經(jīng)毒性的主要表現(xiàn)是前庭和永久性雙側(cè)聽覺神經(jīng)毒性，使用了較高劑量藥物和／或治療時間超出推薦時間的先前存在腎損害和腎功能正常的患者均會發(fā)生這種神經(jīng)毒性。對于腎臟損害患者，氨基糖苷類藥物產(chǎn)生神經(jīng)毒性的風(fēng)險性更大。高頻耳聾通常最先出現(xiàn)，并且僅能夠通過聽覺測試檢查出來?？赡軙霈F(xiàn)眩暈，這可能是前庭損傷的證據(jù)。神經(jīng)毒性的其他表現(xiàn)還有麻木、皮膚針刺感、肌肉抽搐和驚厥等。氨基糖苷類藥物導(dǎo)致的聽覺損害的風(fēng)險性隨著血藥濃度的峰值和谷值的增加而增加。有的患者在治療期間會出現(xiàn)耳蝸損害，但沒有出現(xiàn)癥狀，必須警告其有可能引起第八對腦神經(jīng)毒性，而且停藥后，也有可能發(fā)生全部或部分的不可逆性的雙側(cè)耳聾。氨基糖苷藥物的耳毒性通常是不可逆的。

氨基糖苷類藥物還具有潛在腎毒性。對于存在腎功能損害以及使用較高劑量或長期使用這類藥物的患者，其產(chǎn)生腎毒性的風(fēng)險性更大。

據(jù)報道，在非腸道注射、局部滴注（例如在矯形外科或腹部沖洗或局部治療膿胸時）以及口服氨基糖苷類藥物后會出現(xiàn)神經(jīng)肌肉阻滯和呼吸麻痹。無論采用哪種途徑給予氨基糖苷類藥物，都應(yīng)考慮這些癥狀發(fā)生的可能性，尤其是接受麻醉或神經(jīng)肌肉阻滯藥（例如筒箭毒堿、琥珀酰膽堿、十羥季胺）或者接受大量檸檬酸鹽抗凝血液的患者。如果發(fā)生阻滯，鈣鹽可以逆轉(zhuǎn)這些表現(xiàn)，但可能需要機械呼吸輔助。需密切監(jiān)測腎功能和第八對腦神經(jīng)功能，尤其是在治療開始時已知或疑似腎損害患者，以及腎功能最初正常但在治療過程中出現(xiàn)腎功能障礙跡象的患者。

二、【不良反應(yīng)】項下修訂為以下內(nèi)容：

按照系統(tǒng)器官類別和不良反應(yīng)發(fā)生列示不良反應(yīng)。發(fā)生頻率定義如下：非常常見（≥1/10）、常見（≥1/100至<1/10）、偶見（≥1/1000至<1/100）、罕見（≥1/10000至<1/1000）、非常罕見（<1/10000）和未知（無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)進行估算）。

所有氨基糖苷類藥物都可能導(dǎo)致耳毒性、腎毒性和神經(jīng)肌肉阻滯。這些毒性反應(yīng)在腎損害患者、使用其他耳毒性或腎毒性藥物治療的患者以及長期和/或超量使用該類藥物的患者（詳見注意事項）。

停藥后腎功能的改變通常是可逆的。

對第八腦神經(jīng)的毒性作用可導(dǎo)致聽覺喪失、平衡失調(diào)或者兩者均有。阿米卡星主要影響聽覺功能。耳蝸損傷包括高頻性耳聾，通常發(fā)生在通過聽力測試檢測到的有臨床意義的聽力喪失之前（詳見注意事項）。

據(jù)報道，玻璃體內(nèi)注射阿米卡星會導(dǎo)致黃斑梗塞，有時導(dǎo)致永久性失明。

當遵循推薦的預(yù)防措施和劑量時，中毒反應(yīng)的發(fā)生率較低，如耳鳴、眩暈和一些可逆性耳聾、皮疹、藥物熱、頭痛、感覺異常、惡心和嘔吐。腎臟刺激癥狀（白蛋白、管型、紅細胞或白細胞）、氮質(zhì)血癥和少尿也有報道，盡管很罕見。

三、【注意事項】項下修訂為以下內(nèi)容：

1. 由于非腸道給予氨基糖苷類藥物具有耳毒性和腎毒性，且治療期超過14天的安全性尚未確定，因此對于接受此類藥物治療的患者要進行密切臨床觀察。

2. 神經(jīng)毒性

氨基糖苷類藥物的神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為前庭和/或永久性雙側(cè)耳毒性，當使用了超大劑量的藥物時，有腎臟病史以及腎功能正常的患者均可發(fā)生此種神經(jīng)毒性，但有腎臟病史的患者發(fā)生的風(fēng)險更大。高頻耳聾通常首先發(fā)生，且只能通過聽覺測試檢查出來。如果發(fā)生眩暈，表明可能發(fā)生前庭損傷，神經(jīng)毒性的其他表現(xiàn)可能還有麻木、皮膚針刺感、肌肉抽搐和驚厥等。氨基糖苷類藥物引起的耳毒性的風(fēng)險隨著血藥濃度的峰值和谷值的增加而增加。出現(xiàn)耳蝸或前庭損傷的患者在治療期間可能沒有癥狀來警示其發(fā)生第八神經(jīng)毒性，停藥后可能出現(xiàn)完全或部分不可逆的雙側(cè)耳聾或致殘性眩暈。氨基糖苷類藥物引起的耳毒性通常是不可逆的。

3. 腎毒性

氨基糖苷類藥物具有潛在的腎毒性，對腎功能異常以及使用較高劑量或治療時間延長的患者，其產(chǎn)生腎毒性的風(fēng)險性更大。

在可行的情況下，應(yīng)監(jiān)測阿米卡星的血藥濃度以確保其達到足夠的治療濃度并避免其產(chǎn)生潛在的毒性，其血中濃度的峰值應(yīng)小于35 μg/ml。應(yīng)對尿液比重下降、尿蛋白增加以及是否存在細胞或管型尿進行檢查，也應(yīng)定期檢測血中尿素氮、血清肌酐或者肌酐清除率。對于年齡足夠大的患者，尤其是高風(fēng)險人群，應(yīng)在可行的情況下建立聽力量表。一旦有患者產(chǎn)生耳毒性的證據(jù)（眩暈、頭暈、耳鳴、轟鳴、聽力喪失），需立刻停藥或調(diào)整劑量。

在治療期間應(yīng)給予患者足夠的水分。在開始治療前和治療過程中，應(yīng)采用常規(guī)方法評估腎功能。如果出現(xiàn)腎刺激的跡象（管型、白細胞或紅細胞、或白蛋白），應(yīng)增加水分攝入。如果出現(xiàn)其他腎功能不全的證據(jù)（例如肌酐清除率降低、尿比重降低、血尿素氮、肌酐升高或少尿），可能需要減少劑量。如果氮質(zhì)血癥增加或尿量逐漸減少，則應(yīng)停止治療。老年患者的腎功能可能下降，在常規(guī)篩查檢測（例如血尿素氮或血清肌酐）中這可能表現(xiàn)得并不明顯。肌酐清除率測定可能更有用。需密切監(jiān)測腎功能和第八對腦神經(jīng)功能，尤其是在治療開始時已知或懷疑存在腎損害的患者以及腎功能開始正常但在治療過程中出現(xiàn)腎功能異常的患者。

注意：當患者補水充足并且腎功能正常，如果不超過推薦劑量，則阿米卡星發(fā)生腎毒性反應(yīng)的風(fēng)險較低。

4. 神經(jīng)肌肉毒性

據(jù)報道，在非腸道給予、局部注射（例如在矯形外科或腹部沖洗或局部治療膿胸時）以及口服氨基糖苷類藥物后會出現(xiàn)神經(jīng)肌肉阻滯和呼吸麻痹。無論采用哪種途徑給予氨基糖苷類藥物，都應(yīng)考慮這些癥狀發(fā)生的可能性，尤其是接受麻醉或神經(jīng)肌肉阻滯藥（如筒箭毒堿、琥珀酰膽堿、十羥季胺、阿曲庫銨、羅庫溴銨、維庫溴銨等）或者使用大量檸檬酸鹽抗凝的患者。如果阻滯發(fā)生，鈣鹽可以逆轉(zhuǎn)這些表現(xiàn)，但可能需要機械呼吸輔助。

患有重癥肌無力或帕金森氏癥等肌肉疾病的患者慎用氨基糖苷類藥物，因為這些藥物可能對神經(jīng)肌肉接頭產(chǎn)生箭毒樣效應(yīng)，從而加劇肌無力。

5. 過敏反應(yīng)

本品有發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)的風(fēng)險，包括過敏性休克。一旦出現(xiàn)呼吸困難、血壓下降、意識喪失等癥狀，應(yīng)立即停藥并采取適當?shù)木戎未胧?。氨基糖苷類藥物交叉過敏已被證實，即對一種氨基糖苷類過敏的患者可能對其他氨基糖苷類也過敏。

注：若本品輔料中含有亞硫酸鹽，需增加以下內(nèi)容：

本品輔料中含有亞硫酸鹽，可能在某些易感人群中引起過敏反應(yīng)，包括過敏樣癥狀和危及生命或較輕的哮喘發(fā)作。亞硫酸鹽過敏在一般人群中的總患病率不詳，很可能較低。亞硫酸鹽敏感性在哮喘患者中比在非哮喘患者中更常見。

6. 與其它抗生素一樣，阿米卡星的使用可能導(dǎo)致不敏感微生物的過度生長。如果發(fā)生這種情況，應(yīng)進行適當?shù)闹委煛?/p>

7. 包括阿米卡星在內(nèi)的幾乎所有的抗菌藥物在應(yīng)用中都曾有過艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD, Clostridium difficile associated diarrhea）的報道，其嚴重程度從輕度腹瀉到致死性的結(jié)腸炎不等。抗菌藥物治療會改變患者結(jié)腸部位的正常菌群，導(dǎo)致艱難梭菌過度生長。

艱難梭菌產(chǎn)生的毒素A和B是導(dǎo)致CDAD發(fā)生的原因。艱難梭菌中產(chǎn)生高水平毒素的菌株可引起CDAD發(fā)病率和死亡率升高，由于這些感染屬于抗微生物藥物難治性感染，所以可能需要對此類患者進行結(jié)腸切除術(shù)。凡在使用抗生素后出現(xiàn)腹瀉的患者，都必須考慮發(fā)生CDAD的可能性。曾有文獻報道，在抗菌藥物治療結(jié)束2個月后發(fā)生CDAD，因此在進行CDAD鑒別時需要認真了解患者的病史。

一旦懷疑或者確認患者發(fā)生了CDAD，可能需要停止患者正在接受的抗生素（對艱難梭菌有直接抑制作用的抗生素除外）。同時應(yīng)根據(jù)臨床指征，對患者進行適當?shù)囊后w和電解質(zhì)管理、補充蛋白、使用抗生素治療艱難梭菌感染并進行手術(shù)評估。

四、【藥物相互作用】項下修訂為以下內(nèi)容：

1. 應(yīng)避免同時或者連續(xù)給予全身的、口服的或局部的其他腎毒性或神經(jīng)毒性藥物，特別是桿菌肽、順鉑、兩性霉素B、頭孢噻吩、頭孢唑林、多粘菌素或者其它氨基糖苷類藥物。其它導(dǎo)致其毒性風(fēng)險性增加的因素還包括高齡和脫水。

2. 不能同時給予阿米卡星和強效利尿劑（依他尼酸或呋塞米），因為利尿劑本身可以導(dǎo)致耳毒性。此外，當靜脈給藥時，利尿劑通過改變血液和組織中氨基糖苷類藥物的濃度來增加其毒性作用。

3. 據(jù)報道，氨基糖苷類抗生素和頭孢菌素腸外聯(lián)合給藥后，可能導(dǎo)致血清肌酐測定值假性升高。

4. 當由不同給藥途徑給予氨基糖苷類藥物或青霉素類藥物會導(dǎo)致半衰期降低和血藥濃度降低。只有在嚴重腎功能損害的患者中，氨基糖苷類藥物的失活才具有臨床意義。采集供分析的體液樣本可能會繼續(xù)失活，導(dǎo)致氨基糖苷類藥物測定不準確。這類樣本應(yīng)妥善處理（及時測定、冷凍或用β-內(nèi)酰胺酶處理）。

氨基糖苷類藥物與β-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素類或頭孢菌素類）體外混合可能導(dǎo)致相互失活。與上述抗生素聯(lián)合應(yīng)用時必須分瓶滴注。

5. 氨基糖苷類藥物與雙膦酸鹽合用時，發(fā)生低鈣血癥的風(fēng)險增加。

6. 當氨基糖苷類藥物與鉑類化合物一起使用時，腎毒性和耳毒性的風(fēng)險增加。

7. 在麻醉藥物或肌松藥物（包括乙醚、氟烷、d-筒箭毒堿、琥珀酰膽堿和十甲銨）影響下，不建議腹腔內(nèi)使用阿米卡星，因為可能會發(fā)生神經(jīng)肌肉阻滯和隨后的呼吸抑制。

8. 吲哚美辛可能升高新生兒阿米卡星的血藥濃度。

來源：國家藥監(jiān)局官網(wǎng)