374538-01-9/4-氟-3-醛基苯硼酸的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1-2]

4-氟-3-醛基苯硼酸是一種有機中間體，可用于Suzuki金屬偶聯(lián)反應(yīng)的原料。4-氟-3-醛基苯硼酸可用于制備具有抗腫瘤活性的香豆素類化合物。

制備^[1]

將 FeCl2 (3.2 mg, 0.025 mmol)、芳基硼 (0.25 mmol)、K2S2O8 (68.3 mg, 0.25 mmol)、四正丁基溴化銨 (40.7 mg, 0.125 mmol)、MeCN (1 mL) 、H2O (1mL) 和聚甲基氫硅氧烷 (170 μL, 0.75 mmol) 裝入 25 mL 燒瓶。將反應(yīng)混合物在大氣壓和 80 °C 下攪拌 12 小時。將混合物冷卻至室溫。用 10 mL 鹽水稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯 (3 x 10 mL) 萃取。合并有機相并濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過硅膠柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯)純化殘余物，得到(4-氟-3-甲酰基苯基)硼酸。

應(yīng)用^[2]

4-氟-3-醛基苯硼酸可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的香豆素類化合物，可作為新的NEDD8激活酶抑制劑。

惡性腫瘤是一大類嚴重危害人類健康的常見多發(fā)疾病，其致死率高，僅次于心腦血管疾病。據(jù)世 界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2012年全世界約有820萬人死于癌癥，預(yù)計2030年因癌癥死亡的人數(shù)將超過1100 萬。中國是癌癥發(fā)病率和病死率較高的國家，每年因此造成的經(jīng)濟損失高達數(shù)千億元，并且隨著人口 老齡化、生態(tài)及生活環(huán)境的惡化，這種趨勢更有可能加劇。因此，尋找治療腫瘤的有效藥物備受關(guān)注。

NEDD8是由81個氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，與泛素有60％的一致性和80％同源性。它通過級聯(lián)酶促反應(yīng)特異性與待修飾蛋白結(jié)合的過程被稱為Neddylation。該過程與UPS類似：首先，成熟的 NEDD8在NEDD8激活酶(E1)催化下，ATP依賴性激活；然后被轉(zhuǎn)移至NEDD8結(jié)合酶(E2)； 最后在NEDD8連接酶(E3)作用下，共價連接于被修飾蛋白上。NEDD8激活酶為NEDD8通路中 的限速酶，因此可以通過調(diào)節(jié)NEDD8激活酶的活性，來調(diào)節(jié)NEDD8通路以及泛素蛋白酶體通路活 性，從而達到治療腫瘤的目的。由于NEDD8通路處于泛素蛋白酶體通路的上游，通過抑制NEDD8 激活酶，降低Neddylation活性，特異性下調(diào)泛素蛋白酶體通路中相關(guān)E3(CRLs)的活性，從而特 異性減少細胞內(nèi)與腫瘤相關(guān)蛋白的降解。

參考文獻

[1] Nature Communications, 10(1), 1-9; 2019

[2] [中國發(fā)明] CN202110180537.0 一種香豆素類化合物及其制備方法和應(yīng)用