373-61-5/三氟化硼乙酸的應(yīng)用

背景及概述

三氟化硼乙酸又名三氟化硼乙酸絡(luò)合物，是一種化學(xué)試劑，作為有機(jī)原料可用于有機(jī)合成中。

應(yīng)用^[1-2]

一、用于制備琥珀酸呋羅曲坦

呋羅曲坦由愛(ài)爾蘭Elan Pharm acutieallne公司研制開(kāi)發(fā)，于2001年11月由美國(guó)FDA批準(zhǔn)以其琥珀酸鹽（1:1）形式上市，用于有或無(wú)先兆偏頭痛的急性治療，商品名為Frova。目前該產(chǎn)品未在中國(guó)注冊(cè)上市銷售。CN201410799863.X提供一種合成工藝簡(jiǎn)單，收率穩(wěn)定且產(chǎn)物純度高，適合用于工業(yè)化生產(chǎn)的呋羅曲坦合成方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明以4-氰基苯肼鹽酸鹽（化合物1）為起始原料，與N-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-胺基鹽酸鹽（化合物2）在鹽酸中環(huán)合，用L-焦谷氨酸拆分后用三氟化硼乙酸絡(luò)合物催化水解，再用琥珀酸成鹽得成品琥珀酸呋羅曲坦。具體制備工藝過(guò)程是：

1、將化合物1溶于水中，加入反應(yīng)釜中，再加入化合物2和濃鹽酸，攪拌，升溫至70-90℃反應(yīng)10h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷至5-10℃，攪拌2h，抽濾，用水洗滌至濾液pH5-7，抽濾，將所得濾餅加入水和四氫呋喃的混合溶劑中，攪拌，用NaOH水溶液調(diào)節(jié)溶液pH≥12，30-50℃減壓濃縮，剩余物保持5℃攪拌2h，抽濾，用水洗滌至濾液pH＜9，抽濾，固體30-50℃真空干燥15-20h，再用乙酸乙酯洗滌，抽濾，固體30-50℃真空干燥10h，得到淡黃色固體，為中間體化合物3；

2、將L-焦谷氨酸和MeOH投入反應(yīng)釜中，攪拌升溫至30-40℃，備用；將中間體化合物3和MeOH投入另一反應(yīng)釜中，攪拌升溫至30-40℃，保溫1h，濾去不溶物，將濾液倒入上述保溫備用的L-焦谷氨酸甲醇溶液中，升溫回流反應(yīng)1h。降溫至10-20℃，滴加醋酸，結(jié)束后降溫至5-10℃，攪拌析晶3h，抽濾，濾餅用甲醇洗滌，固體30-40℃真空干燥10h，得類白色固體。將所得固體用甲醇和水混合溶劑加熱回流，溶液澄清后保持0.5h，冷卻至5-10℃，攪拌析晶3h，抽濾，固體30-40℃真空干燥，得白色固體，為中間體化合物4；

3、將中間體化合物4溶于醋酸，投入反應(yīng)釜中，加入水和三氟化硼乙酸絡(luò)合物，攪拌升溫至80-90℃，7h后向反應(yīng)釜中滴入冰水和正丁醇，攪拌，用NaOH水溶液調(diào)節(jié)溶液pH≥12。靜置分液，水相用正丁醇分兩次萃取，合并有機(jī)層，用碳酸鈉溶液洗滌后減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉堿化的活性炭，加熱回流15min，冷至室溫，抽濾，濾液減壓濃縮干，殘余物中加入乙酸乙酯，冷至5-10℃，打漿洗滌1h，抽濾，固體用乙酸乙酯打漿洗滌，抽濾，固體30-40℃真空干燥10h，得類白色固體，為中間體化合物5；

4、將中間體化合物5、正丁醇和乙醇投入反應(yīng)瓶中，升溫至70-90℃攪拌溶解，趁熱濾去不溶物，濾液保持溫度50-70℃，備用；將琥珀酸、乙醇和水投入反應(yīng)釜中，升溫至30-40℃，攪拌溶清。將上述備用溶液，滴入琥珀酸溶液中，滴加結(jié)束，將反應(yīng)液溫度升溫至50-70℃，反應(yīng)2h，冷卻至10-20℃，加入正丁醇，繼續(xù)冷卻至5-10℃，攪拌4h，抽濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌后，30-40℃真空干燥10h，得琥珀酸呋羅曲坦粗品；

5、將琥珀酸呋羅曲坦投入80%的乙醇中，加熱回流，溶解澄清，趁熱濾去不溶物，濾液自然冷卻至室溫后，繼續(xù)冷卻至5-10℃，攪拌析晶4h，抽濾，固體用70-90%乙醇洗滌，30-40℃真空干燥10h，得琥珀酸呋羅曲坦成品；

二、用于合成一種抗瘧藥鹽酸阿的平藥物中間體2,4-二氯苯甲酸

2,4-二氯苯甲酸是白色至淺黃色針狀結(jié)晶或粉末，用于生產(chǎn)染料，農(nóng)藥殺菌劑、醫(yī) 藥等產(chǎn)品的中間體。醫(yī)藥工業(yè)用于制造抗瘧藥鹽酸阿的平。但是，現(xiàn)有的合成方法大多采用高錳酸鉀和二氯甲苯做反應(yīng)物反應(yīng)，過(guò)程比較復(fù)雜，最終收率并不很高，因此，有必要提出一種新的合成方法，這對(duì)于進(jìn)一步提高產(chǎn)品的質(zhì)量和收率，減少副產(chǎn)物含量具有重要的經(jīng)濟(jì)意義。

CN201710157448.8提供一種抗瘧藥鹽酸阿的平藥物中間體2,4-二氯苯甲酸的合成方法，包括如下步驟：

(i)在反應(yīng)容器中加入4-5mol的N,N-二甲基乙酰胺溶液，3-4mol的三氟化硼乙酸粉末，控制攪拌速度90-110rpm，維持30-40min，然后加入2mol的2,4-二氯- 6-氨基-異丁苯溶液，升高溶液溫度至40-50℃，保持100-130min，繼續(xù)升高溫度至60-70 ℃，保持30-40min，析出沉淀，過(guò)濾，沉淀用1-氯-2-甲基丙烷溶液洗滌，合并濾液和洗滌液，加入草酸溶液調(diào)節(jié)pH值為4-5，降低溶液溫度至10-15℃，析出晶體，過(guò)濾，脫水劑脫水，得成品2,4-二氯苯甲酸。

主要參考資料

[1] CN201410799863.X 一種琥珀酸呋羅曲坦的制備方法

[2] CN201710157448.8 一種抗瘧藥鹽酸阿的平藥物中間體2,4-二氯苯甲酸的合成方法