36791-04-5 / 利巴韋林的制備方法

利巴韋林，其化學(xué)名為Ι-β-D-呋喃核糖基-1H_1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺。其主要抑制單硝酸、次黃嘌呤核苷脫氫酶的活性，干擾DNA的合成，阻止病毒復(fù)制，對多種DNA病毒和RNA病毒均有明顯的抑制作用，無交叉耐藥性，無誘導(dǎo)干擾素作用，有免疫抑制作用，是廣譜抗病毒藥，1972年由Witkowski等合成，1986年美國FDA批準(zhǔn)上市，限用于在氣霧罩中治療嬰幼兒合胞病毒感染，1998年7月批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)證。

制備方法

利巴韋林的生產(chǎn)有三種方法：發(fā)酵法、酶促法和化學(xué)法。

發(fā)酵法的弊端為必須每次培養(yǎng)菌體，培養(yǎng)時(shí)間長，生產(chǎn)效率低，有多種副產(chǎn)物的積累，產(chǎn)率低，利巴韋林的分離純化困難。專利CN1368553A中采用發(fā)酵法，雖然提高了目標(biāo)產(chǎn)物得率，縮短了發(fā)酵周期，但仍然不可能解決發(fā)酵本身相對于合成周期長的固有弊病，另外還發(fā)酵培養(yǎng)基的質(zhì)量控制、菌體退化和菌體環(huán)保處理難等缺點(diǎn)。

酶促法由Witkowski等首創(chuàng)（參見US Patent 3，976，545/1976)該法缺陷為需要的核糖磷酸不易買到，純酶的價(jià)格昂貴。利巴韋林的產(chǎn)率受到核苷磷酸化酶活性的限制，以及以肌苷作核糖供體時(shí)，利巴韋林的產(chǎn)率都低于85%，其工業(yè)化也受到具體發(fā)酵原料和反應(yīng)底物成本的限制。

化學(xué)合成利巴韋林的方法很多，例如〔J.Med. Chem. (1972),15. 1150-1154〕描述了在磷酸二（對硝基苯基）酯存在下，通過在160-165°C下的熔融3-甲酯基三唑和四乙?；颂堑? ： 1混合物來制備利巴韋林。該方法有產(chǎn)率顯著低于理論值、存在大量的副產(chǎn)物等一些缺點(diǎn)，使其幾乎沒有應(yīng)用的意義。但是這類方法的操作步驟多，副產(chǎn)物多產(chǎn)率低，成本高。

一種優(yōu)化的利巴韋林的制備方法，步驟為：

A、以肌苷為原料，加入酸和催化劑I進(jìn)行酰化反應(yīng)，生成四乙酰核糖；

B、將步驟A的四乙酰核糖和1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯分別先用活性炭處理后，再將四乙酰核糖和1，2，4_三氮唑-3-羧酸甲酯混合均勻，然后加入催化劑II進(jìn)行縮合反應(yīng)得縮合物；

C、將步驟B的縮合物在氨和甲醇中氨解生產(chǎn)出利巴韋林粗品；

D、將步驟C的利巴韋林粗品進(jìn)行精制處理得利巴韋林純品。

所述步驟A中催化劑I是NaSiO3與Na2HPO4的混合物；所述的酸是醋酐、醋酸中的一種或兩種；所述步驟B中催化劑II是縮合催化劑，它是用活性炭處理的磷鎢鉬雜多酸，然后再用氨水對用活性炭處理過的磷鎢鉬雜多酸進(jìn)行表面處理。