367-12-4 / 2-氟苯酚的制備

背景及概述^[1][2]

酚類化合物是銀杏、洋蔥、苦皮藤、半枝蓮、大黃等植物產(chǎn)生的重要的次生代謝物質(zhì)，常顯示出抑菌、殺蟲、除草等生物活性，為植物源農(nóng)藥開(kāi)發(fā)提供了先導(dǎo)化合物。從半枝蓮中分離出幾個(gè)含羰基的酚類化合物（即羥基芳酮類化合物），并發(fā)現(xiàn)它們有一定的殺菌作用，擬對(duì)這類化合物以仿生合成的方法進(jìn)行修飾改造。由于氟原子電負(fù)性大、半徑小，所形成的C-F鍵鍵能要比C-H鍵能大得多，從而使得有機(jī)氟化合物具有很好的穩(wěn)定性，當(dāng)含氟基團(tuán)導(dǎo)入活性化合物后，由于含氟取代基的電子效應(yīng)、阻斷效應(yīng)、偽擬效應(yīng)、滲透效應(yīng)協(xié)同作用產(chǎn)生了復(fù)雜的生理活性。

含氟藥物的創(chuàng)制已成為新醫(yī)藥、新農(nóng)藥開(kāi)發(fā)的重要方向。鄰氟苯酚是一種重要的醫(yī)藥中間體。制備鄰氟苯酚的方法有很多，按原料路線主要有苯酚低溫氟化法、鄰氟溴苯水解法、鄰氟苯胺重氮化水解法。其中鄰氟苯胺重氮化水解法為常用的方法，其是以鄰氟苯胺為原料，使用亞硝酸鈉重氮化，而后在稀酸中高溫水解得到鄰氟苯胺，其操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和。但是其易產(chǎn)生含鈉鹽廢酸，且水解過(guò)程中常加入有機(jī)溶劑或鹽溶液，有效增加了成本。

應(yīng)用^[2-5]

鄰氟苯酚主要用于合成新型含氟抗菌消炎藥物及殺蟲劑、殺蠟劑、除草劑和液晶材料的中間體。其應(yīng)用舉例如下：

1. 制備2-氯-6-氟苯酚2-氯-6-氟苯酚是一種重要的含氟精細(xì)化學(xué)品，

同時(shí)也是重要的醫(yī)藥以及農(nóng)藥中間體。具體包括以下步驟：⑴在反應(yīng)器中加入鄰氟苯酚，向反應(yīng)器中緩慢滴加次氯酸鈉水溶液，次氯酸鈉與鄰氟苯酚的摩爾比為(1.0~2.0)∶1，將反應(yīng)器升溫至0~77℃，保溫反應(yīng)，生成2-氯-6-氟苯酚的混合物；⑵反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)器中加稀鹽酸，調(diào)節(jié)pH為5~6.5，靜置分出有機(jī)相；⑶將步驟⑵分出的有機(jī)相提純干燥得到2-氯-6-氟苯酚。上述的制備方法，操作簡(jiǎn)單、成本低，可以工業(yè)化大批量操作生產(chǎn)。

2. 制備3-氟-4-羥基-1-苯基丁酮。

以鄰氟苯酚和正丁酸為原料，以無(wú)水氯化鋅為催化劑，在80-200℃反應(yīng)，用鹽酸處理反應(yīng)混合物，用有機(jī)溶劑萃取，從有機(jī)相獲得目標(biāo)化合物。該化合物對(duì)蘋果腐爛、柑橘炭疽、白菜灰霉、棉花枯萎、小麥全蝕等植物病原菌具有較高的抑制作用，對(duì)稗草等雜草具有較好的抑制作用。

3. 制備1，2-二烷氧基-3-氟苯所述方法以2-氟苯酚為原料，

經(jīng)過(guò)磺化、鹵化、脫保護(hù)、得到中間體2-氟-6-鹵代苯酚；然后通過(guò)將所述中間體2-氟-6-鹵代苯酚醚化、引入羥基再醚化等多步反應(yīng)，制備得到1，2-二烷氧基-3-氟苯；或者將所述中間體2-氟-6-鹵代苯酚羥基化，醚化，制備得到1，2-二烷氧基-3-氟苯。這種方法成本低、產(chǎn)率較高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

4. 制備2-氟-4-硝基苯酚。

采用如下步驟：a)亞硝化反應(yīng)：以2-氟苯酚為原料，在稀鹽酸的存在下亞硝化生成2-氟-4-亞硝基苯酚。稀鹽酸濃度為15~20%，優(yōu)選15%；亞硝化試劑為亞硝酸堿金屬鹽或亞硝酸酯，優(yōu)選亞硝酸鈉；亞硝化反應(yīng)溫度為-5~5℃，優(yōu)選0℃；b)氧化反應(yīng)：用稀硝酸氧化2-氟-4-亞硝基苯酚制得2-氟-4-硝基苯酚。使用的稀硝酸濃度為15~55%，優(yōu)選30%。本發(fā)明的有益效果是，制備工藝簡(jiǎn)單，在亞硝化時(shí)只產(chǎn)生極少量的異構(gòu)體，收率高達(dá)90%，精制也很容易，純度可達(dá)99.5%以上，降低了生產(chǎn)成本。

制備^[1,6]

制備鄰氟苯酚的合成方法很多，按原料路線分主要有苯酚低溫氟化法、鄰氟溴苯水解法、鄰氟苯胺重氮化水解法等。

1）將苯酚溶解在適量溶劑中，使其降溫至-10～-3℃，然后通入用氮?dú)庀♂尩姆鷼猓蛊浞磻?yīng)，得到鄰氟苯酚與對(duì)氟苯酚，二者的比例是57:14，該工藝路線不僅要使用危險(xiǎn)性很高的氟氣，而且產(chǎn)物中的鄰氟苯酚與對(duì)氟苯酚兩種異構(gòu)體較難分離，也會(huì)有焦油狀的副產(chǎn)物生成。合成方程式見(jiàn)方程式：

2）以鄰氟溴苯為原料，將其與氫氧化鋇、水、銅和少量催化劑加入到高壓釜中，在高溫下反應(yīng)一段時(shí)間得到鄰氟苯酚，該法收率較好，但鄰氟溴苯價(jià)格與鄰氟苯酚幾乎相同，該方法幾乎無(wú)經(jīng)濟(jì)效益。見(jiàn)方程式：

3）以鄰氟苯胺為原料，使用亞硝酸鈉重氮化，而后在稀酸中高溫水解得到鄰氟苯酚。該法的優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)潔、反應(yīng)條件溫和、原料來(lái)源方便。包括以下步驟：

1)將水加入到反應(yīng)器中，然后向反應(yīng)器中緩慢加入98％硫酸，邊加入邊攪拌，滴加完畢后，反應(yīng)器內(nèi)液體的溫度為50-60℃；其中，水、硫酸的質(zhì)量比為1：3.5；

2)向反應(yīng)器內(nèi)快速加入鄰氟苯胺，邊攪拌邊加入，滴加完畢后冷卻至5-10℃，向反應(yīng)器中加入10％的亞硝酰硫酸溶液，攪拌反應(yīng)1h；最后加入尿素，在10-15℃下攪拌2h，制得的混合液放入冷柜內(nèi)保存；其中，鄰氟苯胺、硫酸、亞硝酰硫酸溶液的質(zhì)量比為1:1：1；亞硝酰硫酸、尿素的質(zhì)量比為3：0.01；

3)將管道反應(yīng)器用蒸汽預(yù)熱后，調(diào)節(jié)蒸汽壓力為0.5MPa，管道反應(yīng)器中的接收瓶采用冷凍鹽水進(jìn)行降溫，尾氣出口加裝冷凝管，采用冷凍鹽水進(jìn)行降溫，將上述制得的混合液加入到管式反應(yīng)器中，采用蠕動(dòng)泵調(diào)節(jié)混合液的加入速度為300g/h，在100-110℃下進(jìn)行熱分解反應(yīng)，制得反應(yīng)液；

4)將上述反應(yīng)液進(jìn)行過(guò)濾，加入甲苯進(jìn)行萃取4次，合并萃取后的有機(jī)相；將有機(jī)相在60℃下進(jìn)行減壓蒸餾至無(wú)出液，然后緩慢升溫至120℃下蒸餾出淡黃色液體，剩余的產(chǎn)品冷卻固化，制得產(chǎn)物鄰氟苯酚。

主要參考資料

[1] CN201810413047.9一種鄰氟苯酚的高效合成方法

[2] CN201410021599.7化合物3-氟-4-羥基-1-苯基丁酮的制備方法和農(nóng)用生物活性

[3] CN201310382592.3一種2-氯-6-氟苯酚的制備方法

[4] CN200610040653.82-氟-4-硝基苯酚的制備方法

[5] CN200510008983.4一種經(jīng)由中間體2-氟-6-鹵代苯酚制備1,2-二烷氧基-3-氟苯的方法

[6] CN201510856044.9一種管式連續(xù)化生產(chǎn)鄰氟苯酚的方法