366789-02-8 / 為什么利伐沙班獲得FDA官網認可？

FDA發(fā)布聲明，認為新型口服抗凝藥物利伐沙班在臨床研究中的療效和安全性值得信賴，利伐沙班可以替代華法林成為房顫患者新的抗凝治療選擇。作為全球第一個Xa因子抑制劑，利伐沙班一直不斷積累臨床數(shù)據，反復驗證其在臨床應用中的有效性和安全性。

隨機對照試驗（RCT）是開展臨床研究的重要方法，但沒有把真實世界中復雜的臨床決策考慮在內。真實世界的數(shù)據對指導新型口服抗凝藥（NOACs）在臨床中的應用至關重要。因此，真實世界的數(shù)據越來越多地用于評估此類藥物在臨床長期治療中的安全性和有效性，以解決RCT無法解決的臨床問題。本綜述回顧了利伐沙班的真實世界研究進展，旨在為臨床預防血栓提供新思路，加強抗凝意識，改善患者預后。

一、非干預性研究（NIS）

NIS指不干預患者日常的診療，只是觀察性地收集記錄患者的數(shù)據。通常分為兩類，一類為回顧性研究，是指從疾病數(shù)據庫中或者病歷中收集需要的數(shù)據進行分析；另一類為前瞻性研究，需要入選合適的病人，然后收集記錄相關的臨床數(shù)據。

XANTUS：真實世界中使用利伐沙班治療非瓣膜性房顫的研究

XANTUS研究是首次在非瓣膜性房顫（NVAF）患者中進行的國際性、前瞻性、觀察性的Ⅳ期臨床試驗。旨在研究利伐沙班在預防NVAF患者卒中和全身性栓塞方面的作用。該研究的主要終點包括大出血（使用ISTH國際標準）、全因死亡率、卒中和全身性栓塞，其他不良事件（AEs）和嚴重不良事件。

XANTUS研究中，受試者平均CHADS2風險評分為2分，平均CHA2DS2-VASc評分為3.4分。在為期1年的隨訪中，卒中的發(fā)生率為0.7％，出血事件為2.1％，致命性出血（0.2％）、重要器官出血（0.7％，包括0.4％的顱內出血）及胃腸道出血（0.9％）的發(fā)生率相對較低（圖1）。另外，具有較高CHADS2和CHA2DS2-VASc評分的患者，具有更高的卒中／全身性栓塞、大出血及全因死亡發(fā)生的風險。

▲圖1. XANTUS研究中利伐沙班的主要療效（A）及安全性（B）結果SE：全身性栓塞；CHADS2：充血性心力衰竭，高血壓，年齡＞75歲，糖尿病、既往腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作；ICH：顱內出血；GI：胃腸道。

雖然XANTUS研究的結果不能與ROCKET AF（利伐沙班與維生素K拮抗劑預防NVAF患者卒中和栓塞療效對比）研究直接相比，但值得注意的是，XANTUS研究中大出血的發(fā)生率（2.1％）與ROCKET AF研究（3.6％）是一致的，且顱內出血、重要器官出血和致命性出血的發(fā)生率均較低。另外，XANTUS研究中主要胃腸道出血的發(fā)生率為0.9％／年，低于ROCKET AF研究（2％／年）；XANTUS研究大出血的發(fā)生率與真實世界的其他研究結果相似或較低（圖2）。

▲圖2. 真實世界中關于利伐沙班相關性出血的研究結果

二、注冊研究

注冊研究是指有組織、有計劃地通過觀察性研究來收集臨床及臨床相關數(shù)據，可前瞻性獲得特定中心或多個中心患者的信息，通過監(jiān)測患者疾病的進展及治療情況，更好地了解不同治療策略的療效。

ORBIT-AF Ⅱ：真實世界AF患者治療模式研究

ORBIT-AF Ⅱ研究顯示，在美國新發(fā)AF患者中，NOAC的使用率穩(wěn)定升高，且其中的大部分患者選擇應用利伐沙班。在新發(fā)AF中，32％的患者應用利伐沙班，10％和9.4％的患者應用阿哌沙班和達比加群；另外，29％的患者應用華法林。既往發(fā)病的AF患者中，66％改用利伐沙班，26％和8.1％的患者改用阿哌沙班和達比加群。

Dresden NOAC注冊研究：真實世界德國NVAF/VTE患者的治療研究

Dresden NOAC研究的入組患者共2914例，接受利伐沙班、達比加群和阿哌沙班治療的分別有2053、537和348例。該研究顯示從VKA改用利伐沙班簡便可靠（590例VKA治療患者改用利伐沙班，126例改用達比加群），改藥后主要心血管事件及大出血的發(fā)生率均較低。在隨訪期間，有277例患者終止了利伐沙班治療，年終止率12％，低于達比加群組（25.8％，95％CI21.5～30.8）；隨訪期間，利伐沙班治療組持續(xù)率為81.5％。

三、數(shù)據分析研究

數(shù)據分析研究關注已建立的大型患者隊列，可分為縱向研究和橫斷面研究。主要分析回顧性數(shù)據，但越來越多地涉及前瞻性研究的數(shù)據，如患者的生活質量和長期預后等。

PMSS：利伐沙班治療非瓣膜性房顫的安全性研究

該研究探討了NVAF患者應用不同劑量利伐沙班的安全性。在發(fā)生大出血的患者中，63.2％應用利伐沙班20 mg q.d.劑量治療，32.2％和4.6％的患者接受利伐沙班15 mg q.d.和10 mg q.d.劑量治療。且隨著年齡的增長，更易發(fā)生大出血和其他并發(fā)癥（包括高血壓、冠心病及心衰等）。

REVISIT-US：評價非瓣膜性房顫患者缺血性腦卒中和腦出血

初步數(shù)據顯示，與華法林治療組相比，利伐沙班治療組ICH的發(fā)生率減少47％／年（HR0.53；95％CI0.35～0.79），缺血性腦卒中減少29％（HR0.71；95％CI0.47～1.07）。此結果與ROCKET AF和XANTUS研究結果基本一致。

RELIEF：在非瓣膜性房顫患者中利伐沙班和維生素K拮抗劑（VKA）的療效對比研究

RELIEF研究旨在對比NVAF患者應用利伐沙班和VKA治療的安全性及有效性，利伐沙班治療組主要復合終點（缺血性腦卒中、TIA、ICH、其他非創(chuàng)傷性腦出血和心肌梗死）的年發(fā)生率顯著低于VKA組，分別為1.97％／年和3.68％／年（HR0.536；95％CI0.311～0.923；P＝0.0245）（圖3）。

▲圖3. RELIEF研究中主要終點的Kaplan Meier曲線

非瓣膜性房顫患者應用利伐沙班的依從性研究

該研究的目的是評估利伐沙班、達比加群與VKA治療NVAF患者的依從性，術后隨訪長達360天。結果顯示，持續(xù)進行利伐沙班（53.1％）與達比加群（47.3％）治療的患者顯著多于VKA（25.5％）（P＜0.001）。

四、討論

截至2015年，已有超過275,000例患者參與了利伐沙班的臨床試驗研究和真實世界的研究。來自歐洲（Dresden NOAC注冊研究）、美國（ORBIT-AF）和全球（GARFIELD-AF）的數(shù)據表明，NOAC的應用越來越普遍，利伐沙班已成為應用最廣泛的新型口服抗凝藥物。

利伐沙班在之前RCT研究中顯示的有效性和安全性，在NIS研究（XANTUS研究）和數(shù)據分析研究（PMSS、REVISIT-US和RELIEF研究）中得以再次驗證。與以往的RCT研究結果相比，應用利伐沙班治療的NVAF患者在治療上具有更好的持久性和依從性。

值得注意的是，回顧性評估不能與前瞻性研究相比，且回顧性研究的結果只適用于同一研究中治療的比較。來自真實世界的研究證據與RCT數(shù)據相輔相成，共同驗證利伐沙班在真實世界中廣泛應用的有效性和安全性。

來源：Jan Beyer-Westendorf, et al. Rivaroxaban real-world evidence: Validating safety and effectiveness in clinical practice. Thrombosis and Haemostasis Supplement [J]. 2016, 116(Suppl. 2):S13-S23.