366452-98-4 / 4-氨基-異吲哚啉-1-酮的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

4-氨基-異吲哚啉-1-酮是一種有機(jī)中間體，可由2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯為原料，通過三步反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備HPK1抑制劑。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

1化合物TB-12-2的合成：

將化合物TB-12-1(1g,5.12mmol)、N-溴代丁二酰亞胺(1.83g,10.26mmol)、過氧化苯甲酰(310mg,2.56mmol)加入反應(yīng)瓶中，用20mL四氯化碳溶解，80℃回流6h，將四氯化碳減壓濃縮除去，經(jīng)柱層析純化得到乳白色晶體1.15g，收率82％。

2化合物TB-12-3的合成：

將化合物TB-12-2(200mg,0.73mmol)加入高壓反應(yīng)釜中，加入5mL甲醇氨溶液，80℃反應(yīng)10h，將反應(yīng)液吸出，甲醇用旋蒸旋去，加入少量甲醇和二氯甲烷，有大量固體不溶，經(jīng)TLC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)為純的產(chǎn)品，過濾得到純品92mg，收率71％。

3化合物TB-12-4的合成：

將化合物TB-12-3(200mg，1.16mmol)用乙醇(4mL)和水(4mL)溶解，室溫下加入氯化銨(31mg，0.58mmol)和Fe(323mg，5.78mmol)，加畢，80℃攪拌20min，用硅藻土過濾除去鐵粉，在旋蒸除去乙醇后用二氯甲烷：異丙醇3:1和水萃取，無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓濃縮，經(jīng)柱層析純化最后收到黃色固體135mg，收率：79％。

報(bào)道二、

2-甲基-3-硝基苯甲酸(5g)溶于甲醇(50ml)，加入濃硫酸(5ml)，加熱回流過夜，次 日，停止反應(yīng)，蒸干甲醇，EA溶解，EA層依次用飽和碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗滌，無水硫 酸鈉干燥，濃縮得4g化合物S-103-1。

化合物S-103-1(3.5g)溶于CCl4，加入NBS(3.5g)，AIBN(600mg)，加熱回流過夜，次 日停止反應(yīng)，冷至室溫，過濾，濾液加CH2Cl2稀釋，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得 化合物S-103-2。

化合物S-103-2溶于甲醇溶液，加入氨甲醇溶液，加熱回流，2h反應(yīng)完全，過濾得產(chǎn) 物，濾液濃縮，柱層析，合并得3.6g化合物化合物S-103-3。

化合物化合物S-103-3(1.5g)溶于甲醇，加入Pd/C(200mg)，通入H2，反應(yīng)完全，過 濾，濃縮得1g化合物化合物S-103，即4-氨基-異吲哚啉-1-酮。

應(yīng)用^[3]

4-氨基-異吲哚啉-1-酮可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的HPK1抑制劑。

造血祖細(xì)胞激酶1(縮寫為hpk1、HPK1、HPK-1或map4k1)是造血系統(tǒng)特異性絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于哺乳動(dòng)物ste20相關(guān)蛋白激酶的map4k家族。Hpk1主要在造血組織和細(xì)胞中表達(dá)。大量研究已表明，hpk1參與許多信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括mapk(絲裂原活化蛋白激酶)信號(hào)、抗原受體信號(hào)、凋亡信號(hào)、生長(zhǎng)因子信號(hào)以及細(xì)胞因子信號(hào)等。hpk1存在3種激活方式，即絲氨酸磷酸化、蘇氨酸磷酸化或酪氨酸磷酸化。1996年應(yīng)用PCR技術(shù)首次將hpk1從小鼠造血祖細(xì)胞中克隆出來后，研究已表明hpk1主要在造血組織和細(xì)胞中表達(dá)，目前對(duì)于hpk1的研究主要集中在造血系統(tǒng)。最新的研究已表明hpk1與癌癥可能存在相關(guān)性。Sawasdikosol S.等人對(duì)小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)破壞T細(xì)胞、DC細(xì)胞的hpk1基因有助于抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，且hpk1可望成為抗腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201910190615.8 一類具有TDO、IDO1雙重抑制活性的化合物及制備治療神經(jīng)退行性疾病藥物的用途

[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201310090965.X β-氨基羰基類化合物、其制備方法、藥物組合物及其用途【公開】/β?氨基羰基類化合物、其制備方法、藥物組合物及其用途【授權(quán)】

[3] PCT Int. Appl., 2021050964, 18 Mar 2021