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3-(4-氟苯甲酰)丙酸是卡格列凈(canagliflozin)中間體?？ǜ窳袃舻纳唐访麨镮nvokana，由強(qiáng)生公司研發(fā)的新型SGLT2抑制劑，用于治療Ⅱ型糖尿病，2013年3月29日，美國FDA批準(zhǔn)了強(qiáng)生Invokana片 (canagliflozin)用于治療2型糖尿病成人患者；2013年9月，卡格列凈獲得了歐洲藥品管理 局(EMA)批準(zhǔn)用于治療成人2型糖尿病。
3-(4-氟苯甲酰)丙酸還是五氟利多的中間體，五氟利多為白色或類白色結(jié)晶，熔點(diǎn)105-108℃，易溶于氯仿、丙酮、熱乙醇，微溶 于石油醚、水和稀鹽酸。臨床上常用于治療各型精神分裂癥，更適用于病情緩解者的維持治 療。
在250ml反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷50ml，加入氟苯10.6g(0.11mol)、無水三氯化鋁 14.7g(0.11mol)，在冰水浴中使反應(yīng)液攪拌均勻，緩慢滴加琥珀酸酐10.1g(0.1mol)的二氯 甲烷溶液100ml，滴加完畢，緩慢升溫至回流，反應(yīng)2小時。反應(yīng)完畢，加入水150ml，冷卻至0 ℃，加入濃鹽酸100ml，室溫攪拌1小時，靜置分層，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽 和鹽水給150ml洗滌，減壓濃縮至干，HPLC檢測純度98.0％，用甲苯重結(jié)晶純化得3-(4-氟苯甲酰)丙酸16.3g，收率83％。HPLC檢測純度99.8％，鄰位取代副產(chǎn)物含量為0.03％。
在裝有機(jī)械攪拌器、冷凝管、溫度計的500ml三口反應(yīng)瓶中，加入17.1g(0.171mol) 丁二酸酐，105g(1.09mol)氟苯，攪拌溶解。一次性加入60g(0.306mol)無水三氯化鋁，攪拌，于50℃攪拌反應(yīng)5小時，加入重量濃度為10％的鹽酸165ml分解25分鐘；
水蒸汽蒸餾回收氟苯，攪拌冷卻結(jié)晶，析出固體產(chǎn)品，過濾，濾餅用300ml水洗三次，抽干，干燥得粗品丙酸(2)32.4g，用體積濃度為50％的乙醇100ml精制，得精品3-(4-氟苯甲酰)丙酸 26.1g，收率78.2％，熔點(diǎn)101-106℃，含量97％；
3-(4-氟苯甲酰)丙酸制備五氟利多的方法如下：
(1)4-(4-氟苯基)丁內(nèi)酯(3)(簡稱丁內(nèi)酯)的制備：
在裝有機(jī)械攪拌器、冷凝管、溫度計、滴液漏斗的500ml三口反應(yīng)瓶中，加入3-(4-氟苯甲酰)丙酸(2)15g(0.0765mol)和乙醇100ml，攪拌溶解；
于30℃滴加四氫硼鉀乙醇溶液(9g四氫硼鉀+60ml乙醇+90ml水)，滴畢，攪拌反應(yīng)4 小時，室溫靜置過夜；
次晨過濾不溶物，濾液用鹽酸調(diào)PH至1.5，蒸餾回收乙醇，蒸餾液冷卻到室溫，用 20ml氯仿提取一次。
分取氯仿，用5％碳酸鈉溶液洗滌，常水洗到中性，分盡水，氯仿用無水硫酸鈉干燥。常壓蒸除氯仿后得淡黃色油狀產(chǎn)品，收率95.5％，含量99％以上。
(2)4,4-雙(4-氟苯基)丁酸(4)(簡稱丁酸)的制備：
在裝有機(jī)械攪拌器、冷凝管、溫度計、滴液漏斗的250ml三口反應(yīng)瓶中，加入76.5g 氟苯，攪拌下加入粉狀無水三氯化鋁12.5g(0.0936mol)，滴加丁內(nèi)酯氟苯溶液[丁內(nèi)酯14g (0.0778mol)+氟苯14g]，15℃下反應(yīng)3小時。氟苯量共計90.5g(0.94mol)，氟苯76.5g (0.8mol)；
反應(yīng)畢，將反應(yīng)液滴加到150ml重量濃度10％的鹽酸中，靜置分層。分取氟苯層(上層)，水汽蒸流回收氟苯。蒸餾液用氯仿提取(30ml×2)。合并氯仿提取液，用10％氫氧化鈉提取(30ml×2)，合并堿提取液，用濃鹽酸(27ml左右)調(diào)PH 1-2，再用氯仿提取(30ml×2)，氯仿層用水(30ml×2)洗滌，分取氯仿層，用無水硫酸鈉干燥。常壓蒸餾回收氯仿，真空抽干得淡黃色或橙紅色油狀產(chǎn)品，收率90.8％，總酸含量95％以上，產(chǎn)品紅外光譜837cm-1峰顯著 大于692-792cm-1。
(3)1(或稱N-)-[4,4-雙(4-氟苯)丁酰基]-4-(3-三氟甲基-4-氯苯)-4-哌啶醇(6) (簡稱酰胺物)的制備：
在裝有機(jī)械攪拌器、冷凝管、溫度計、滴液漏斗的250ml三口反應(yīng)瓶中，依次加入丁酸(4)17.8g(0.0645mol)、氯仿100ml和三乙氨7.6g，滴加氯甲酸乙酯溶液8.1g (0.0746mol)，滴畢，0℃反應(yīng)1小時；
(4)反應(yīng)畢，加入哌啶醇(ⅩⅦ)20.9g(0.0748mol)，于40℃反應(yīng)6小時，然后加水分解20～40分鐘，靜置分層；
分取氯仿層(下層)，用重量濃度為5％的氫氧化鈉溶液洗滌(100ml×3)，10％鹽酸洗滌(150ml×2)，水洗到中性，無水硫酸鈉干燥。常壓蒸餾回收氯仿，真空抽干，加入260ml 混合溶劑[苯和石油醚(60-90℃)]，0.5g活性碳，攪拌加熱到微回流脫色30分鐘。趁熱過濾， 攪拌冷卻結(jié)晶。過濾，通風(fēng)干燥得類白色或淺米色粉狀產(chǎn)品，m.p139-144℃，收率84.8％。
(5)五氟利多原料藥(Ⅰ)制備：
在裝有機(jī)械攪拌器、冷凝管、溫度計、氯化鈣干燥管的500ml三口反應(yīng)瓶中，加入 250ml無水乙醚，2.4g(0.0631mol)四氫鋁鋰，開動攪拌，加入20g(0.0372mol)酰胺物(6)，加 畢，38℃反應(yīng)6小時。
反應(yīng)畢，加入4.2ml水分解25分鐘，然后加入5.4ml重量濃度為20％的氫氧化鈉的 溶液分解20分鐘，在用14.2ml水分解15分鐘；
將分解物過濾，濾液(乙醚)用無水碳酸鉀干燥。過濾，濾餅用少量乙醚洗滌。將濾 液和洗液加入蒸餾瓶中，常壓蒸餾回收乙醚，真空抽干，加入100ml混合溶劑[氯仿：石油醚 (60-90℃)＝1:4，重量比，攪拌加熱回流溶解，趁熱過濾，濾液在10℃左右靜置結(jié)晶，待自然析出結(jié)晶后冷凍-5℃過夜，過濾，濾餅用所述的混合溶劑洗滌，抽干，于70℃常壓通風(fēng)干燥至恒重，得白色結(jié)晶產(chǎn)品五氟利多原料藥(Ⅰ)，m.p 105-107℃，收率81.5％。
[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201710778590.4 卡格列凈中間體合成方法
[2] [中國發(fā)明] CN201610564254.5 五氟利多的制備方法