36357-38-7 / 5-乙?；?2-甲基吡啶的制備方法

背景及概述^[1-2]

5-乙?；?2-甲基吡啶是一種用于合成治療骨關(guān)節(jié)炎急性期和慢性期的癥狀和體征，以及治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物依托考昔的中間體。依托考昔是一種選擇性COX-2抑制劑，具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，目前已在包括中國在內(nèi)的全球84個國家和地區(qū)上市。

依托考昔作為一種新型的高選擇性的COX-2抑制劑，通過抑制COX-2，減少前列腺素和血栓素生成而發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，具有起效快、鎮(zhèn)痛強，半衰期長、胃腸道反應(yīng)輕等優(yōu)點。依托考昔的心血管安全性研究MEDAL試驗證明，依托考昔60和90nag與雙氯芬酸150mg相比，血栓性心血管事件發(fā)生率差異無顯著性，而依托考昔組臨床確診的胃腸穿孔、潰瘍、出血累計發(fā)生率顯著低于雙氯芬酸組(P<0．01)。胃腸道不良事件發(fā)生率比雙氯芬酸鈉降低50％。目前在我國已被批準(zhǔn)用于痛風(fēng)及骨關(guān)節(jié)炎的治療。2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會痛風(fēng)治療指南(以下簡稱指南)推薦依托考昔治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎為A級證據(jù)并且建議使用全劑量。2013年針對中國急性痛風(fēng)的人群研究顯示，依托考昔對于中國人急性痛風(fēng)發(fā)作同樣是安全有效的。相比傳統(tǒng)NSAIDs藥物，依托考昔在提高臨床療效的同時，還可以降低胃腸道等不良反應(yīng)發(fā)生率；相比COX-2抑制劑如塞來昔布與羅非昔布而言，依托考昔具有吸收快、起效快、半衰期長、止痛持久及患者依從性更高的特點，是一種更為有效、安全的治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物，值得臨床應(yīng)用推廣。

制備^[1-2]

報道一、

在裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)瓶中，加入2-甲基-5-乙基吡啶150g，叔丁醇420g，催化劑N-羥基丁二酰亞胺13g。攪拌使2-甲基-5-乙基吡啶在叔丁醇中溶解。升溫至40℃，開始滴加叔丁基過氧化氫，反應(yīng)體系將會自動逐漸升溫，控制滴加速度，維持氧化反應(yīng)溫度在52℃，直至將111g叔丁基過氧化氫全部滴加完畢。繼續(xù)在52℃下保溫反應(yīng)1hr。取樣分析2-甲基-5-乙基吡啶含量小于0.5%時反應(yīng)結(jié)束。蒸餾回收叔丁醇。

向回收叔丁醇后的體系中，加入水150g，攪拌30min，將體系中的催化劑等水溶性物質(zhì)溶解入水中。靜置30min，分層，收集油相。將油相進(jìn)行蒸餾，蒸出殘余水份后，減壓蒸餾，收集減壓蒸餾餾份,得產(chǎn)品158g，含量98%（HPLC），收率92.6%。

報道二、

將10.0g的5-羥基-2-甲基吡啶(91.7mmol)、11.0mL的吡啶和100mL的二氯甲烷裝入安裝有機(jī)械攪拌器、溫度計和溫度調(diào)節(jié)裝置的250mL燒瓶中。將18.5mL的三氟甲磺酸酐(110.0mmol)滴加至此溶液，溫度保持在0℃。攪拌1.5小時后，加入2mL的MeOH和飽和NaHCO3水溶液。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用MgSO4脫水。將溶液在真空條件下濃縮為殘余物，將殘余物在色譜柱上利用9∶1至4∶1之間的正己烷∶AcOEt作為洗脫液純化。獲得20g的6-甲基吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯(或三氟甲烷磺酸6-甲基吡啶-3-基酯)，摩爾產(chǎn)率等于90.1％，為無色油狀物。1HNMR(CDCl3)d2.61(s，3H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，8.47(d，J＝3.0Hz，1H)。

將176mg(0.58mmol)的P(p-tol)3和65.0mg的Pd(OAc)2(0.29mmol)和5mL式(V)的6-吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯(29.0mmol)裝入安裝有磁性錨(magneticanchor)的脫水反應(yīng)器中。在通過氬氣和真空循環(huán)脫氣之后，加入在NMP/甲苯(1∶1，40mL)中的脫氣的吡啶溶液(11.0mL，117.4mmol)。

然后攪拌下加入4.2ml的2-甲基-3-丁炔-2-醇(43mmol)，并使混合物在40℃下攪拌過夜。在驟冷至室溫之后，將混合物用飽和NaHCO3水溶液(80mL)稀釋，然后用乙醚(Et2O)(3x30mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用水(50mL)洗滌，用MgSO4脫水，并在真空在減壓條件下濃縮。油狀殘余物溶于無水甲苯(100ml)中，然后加入11.0g的磨細(xì)的NaOH(256mmol)。將溶液加熱回流2小時，然后過濾并用飽和NaHCO3溶液(3x20mL)洗滌，最后用MgSO4脫水。將有機(jī)相在真空下濃縮，然后將粗產(chǎn)物通過升華純化，如此獲得2.1g產(chǎn)物5-乙炔基-2-甲基吡啶，摩爾產(chǎn)率等于63％，為白色固體。1HNMR(CDCl3)d2.55(s，3H)，3.15(s，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.9，2.13Hz，1H)，8.60(d，J＝3.0Hz，1H)。

將10g的5-乙炔基-2-甲基吡啶(8.5mmol)裝入安裝有磁性錨的250mL燒瓶中，并溶于10mL的1∶4甲苯/硫酸混合物(0.29mmol)中。將制得的溶液加熱至50℃過夜，然后驟冷至室溫之后，將溶液通過加入NaHCO3堿化，然后用AcOEt(3x20mL)萃取，最后用MgSO4脫水。將有機(jī)相在真空下濃縮，產(chǎn)出1.06g產(chǎn)物，等于91％的摩爾產(chǎn)率，為黃色油狀物。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201810455897.5一種2-甲基-5-乙?；拎さ闹苽涔に?/p>

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201210007751.7制備艾托考昔中間體1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺?；?苯基]乙酮的改進(jìn)方法