362-07-2/2-甲氧雌二醇的應用

概述^[1]

2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)，2-甲氧基雌二醇(2ME2)最早發(fā)現(xiàn)于妊娠婦女的尿液中，先前多認為它是雌二醇的代謝終產(chǎn)物，對其研究不多。實驗室數(shù)據(jù)表明2-甲氧雌二醇是P450CYP1A2，尤其是CYP3A4的底物；同時也被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UDP-glucuronosyltransferase)大量代謝。CYP1A2，CYP3A4和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶均廣泛存在于十二指腸，小腸，肝，但是大腸里這些酶分布較少。因此，口服2-甲氧雌二醇必須盡量達到大腸部位釋放，使得被吸收的部分可以更多進入系統(tǒng)循環(huán)。因此研究提高2-甲氧雌二醇成藥性顯得非常迫切。

應用^[1-2]

體外實驗表明，2-甲氧基雌二醇具有多種抗癌活性，包括乳腺癌、肝癌、胃癌、造血系統(tǒng)腫瘤等，具有廣譜抗腫瘤作用。國外正將其作為新藥積極開發(fā)，目前仍處于臨床試驗階段，尚未通過FDA批準上市。臨床前研究顯示2-甲氧雌二醇口服具有活性，而且毒性很低。小鼠給藥2-甲氧雌二醇可以抑制肺和胰腺癌的轉移，引起原發(fā)腫瘤的消退，多次給藥后沒有觀察到耐藥性。早期乳腺癌患者進行的I期臨床試驗也表明該化合物耐受性良好。

近年來認為，2-甲氧雌二醇具有抗腫瘤的作用，且治療耐受性較好。在一項多中心、隨機、雙盲的II期臨床試驗中，33名雄激素抵抗型前列腺癌患者隨機給予400mg/d，1200mg/d的2-甲氧雌二醇，發(fā)現(xiàn)400mg/d劑量組患者在用藥第1天和第28天的血藥濃度峰值(Cmax)分別為2.2ng/ml，5.5ng/ml，1200mg/d劑量組則分別為2.6ng/ml，9.6ng/ml。兩個劑量組之間的生物利用度沒有顯著差異，表明該藥吸收有限。除了對腫瘤細胞的作用，2-甲氧雌二醇還可阻斷卵巢顆粒細胞有絲分裂，促進其凋亡，提示該藥具有潛在的抑制卵泡血管生成的作用，可是所有試驗中發(fā)現(xiàn)2-甲氧雌二醇生物利用度比較低，血漿化合物濃度比期望的要低得多，無法取得應用的治療效果；但盡管如此仍然觀察到了藥物的抗腫瘤作用。因此，提高2-甲氧雌二醇的生物利用度是推動其進行臨床評價的先決條件。

主要參考資料

[1] CN201610111914.42-甲氧雌二醇增溶藥物制劑

[2]2-甲氧雌二醇對低氧條件下皮膚成纖維細胞自噬水平及纖維化的影響