3619-17-8/異丁酰肼的制備方法是什么

背景及概述^[1]

異丁酰肼可用作醫(yī)藥合成中間體。目前報(bào)道的異丁酰肼的合成方法，主要是通過異丁酸或異丁酸的酯與水合肼反應(yīng)得到，但目前的合成方法主要存在以下問題：

(1)采用異丁酸直接與水合肼縮合反應(yīng)，雖然收率較高，但該反應(yīng)需使用催化劑，常用的催化劑例如可以為鈦酸四異丙酯、二氧化鈦和三氧化二鋁中的一種或多種。而使用催化劑的缺點(diǎn)是分離催化劑較困難，對(duì)設(shè)備要求較苛刻，操作不方便。同時(shí)，直接縮合反應(yīng)中，由于加入催化劑，反應(yīng)活性較高，雜質(zhì)M172不容易控制，進(jìn)而影響異丁酰肼的收率和含量。此外，使用直接縮合法制備異丁酰肼，需使用純度為100％的水合肼，原料不易得，且在放大生產(chǎn)時(shí)具有一定安全風(fēng)險(xiǎn)。

(2)采用異丁酸的酯作原料與水合肼反應(yīng)，綜合效益低?，F(xiàn)有技術(shù)中通常采用異丁酸甲酯為原料，這是由于采用異丁酸的其它酯進(jìn)行肼解反應(yīng)時(shí)速率慢，轉(zhuǎn)化率低。而異丁酸甲酯是由異丁酸與甲醇反應(yīng)得到的，對(duì)于用該方法得到的異丁酸甲酯，若直接采用精餾(精餾溫度為64℃)分離反應(yīng)產(chǎn)物中的甲醇與異丁酸甲酯以得到高純度(大于80重量％)的異丁酸甲酯已被證明不可行，主要原因是由于異丁酸甲酯與甲醇共沸，共沸物組成中甲醇占比約75％；若采用水洗后處理，會(huì)導(dǎo)致異丁酸甲酯收率降低，成本提高。所以，開發(fā)一種收率高、條件相對(duì)溫和以及后處理簡單的異丁酰肼的制備方法是非常必要的。

應(yīng)用^[2-3]

異丁酰肼可用作醫(yī)藥合成中間體。其應(yīng)用舉例如下：

1)制備3-異丙基-4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮，包括：步驟1，在正丁醇溶劑中，在反應(yīng)溫度為50～150℃下，將異丁酸和水合肼進(jìn)行反應(yīng)，生成異丁酰肼；步驟2，在反應(yīng)溫度為0～60℃下，將步驟1中合成的異丁酰肼反應(yīng)液和光氣或固光以及作為溶劑的正丁醇進(jìn)行反應(yīng)，生成2-異丁基肼基甲酸丁酯；步驟3，在堿溶液中，在反應(yīng)溫度為80～120℃下，將步驟2中合成的2-異丁基肼基甲酸丁酯和水合肼進(jìn)行反應(yīng)，生成3-異丙基-4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮和正丁醇。本發(fā)明反應(yīng)全程使用單一正丁醇作為溶劑，中間過程不分離，具有反應(yīng)體系簡單，反應(yīng)速度快，“三廢”量少；正丁醇可反復(fù)套用；并且合成方法收率高達(dá)85％的優(yōu)點(diǎn)。

2)制備一類新的吲哚衍生物。以吲哚-3-甲醛的衍生物、異丁酰肼為原料，把具有抗癌活性的基團(tuán)如-OCH3、-C=N-NH-C=O等通過化學(xué)反應(yīng)全部或部分引入到吲哚的適當(dāng)位置，得到一系列含有多官能團(tuán)的吲哚類化合物。該工藝操作簡便、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高，且該類化合物具有良好的生物活性，可以用于治療腫瘤，在藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)具有廣泛的應(yīng)用前景。

制備^[1]

異丁酰肼的制備方法包括以下步驟：

(a)異丁酸甲酯的制備

步驟(1-1)：在反應(yīng)瓶中依次加入39.8g(1.23mol)甲醇、11.2g(0.112mol)濃硫酸和100g(1.12mol)異丁酸并攪拌均勻，溫度升至80℃，保持回流狀態(tài)反應(yīng)6小時(shí)。取樣進(jìn)行色譜分析，至異丁酸氣相歸一面積小于10％時(shí)停止反應(yīng)。然后將反應(yīng)得到的混合物在80-110℃的溫度下進(jìn)行常壓蒸餾，無明顯餾分餾出時(shí)即可停止蒸餾，得到含有異丁酸甲酯的餾出液和殘留液B1-1。將所述餾出液中的水相分離掉，得到含有異丁酸甲酯的有機(jī)相A1-1。

步驟(1-2)：向殘留液B1-1中加入47.1g(1.46mol)甲醇和100g(1.12mol)異丁酸，按照步驟(1-1)中的條件進(jìn)行酯化反應(yīng)以及產(chǎn)物的后續(xù)分離。得到含有異丁酸甲酯的有機(jī)相A1-2和殘留液B1-2。

步驟(1-3)：向殘留液B1-2中加入54.4g(1.68mol)甲醇和100g(1.12mol)異丁酸，按照步驟(1-1)中的條件進(jìn)行酯化反應(yīng)以及產(chǎn)物的后續(xù)分離。得到含有異丁酸甲酯的有機(jī)相A1-3和殘留液B1-3。

步驟(1-4)：向殘留液B1-3中加入53g(1.64mol)甲醇和100g(1.12mol)異丁酸，按照步驟(1-1)中的條件進(jìn)行酯化反應(yīng)以及產(chǎn)物的后續(xù)分離。得到含有異丁酸甲酯的有機(jī)相A1-4和殘留液B1-4。

步驟(1-5)：向殘留液B1-4中加入57g(1.76mol)甲醇和100g(1.12mol)異丁酸，按照步驟(1-1)中的條件進(jìn)行酯化反應(yīng)以及產(chǎn)物的后續(xù)分離。得到含有異丁酸甲酯的有機(jī)相A1-5和殘留液B1-5。

步驟(1-6)：向殘留液B1-5中加入62.3g(1.93mol)甲醇和100g(1.12mol)異丁酸，按照步驟(1-1)中的條件進(jìn)行酯化反應(yīng)以及產(chǎn)物的后續(xù)分離。得到含有異丁酸甲酯的有機(jī)相A1-6和殘留液B1-6。

步驟(1-7)：向殘留液B1-6中加入53g(1.64mol)甲醇和100g(1.12mol)異丁酸，按照步驟(1-1)中的條件進(jìn)行酯化反應(yīng)以及產(chǎn)物的后續(xù)分離。得到含有異丁酸甲酯的有機(jī)相A1-7和殘留液B1-7。異丁酸甲酯的總收率為98.1％。

(b)異丁酰肼的制備

將制備得到的含有異丁酸甲酯的有機(jī)相A1-1至A1-7合并，得到含有異丁酸甲酯的有機(jī)相A1。向反應(yīng)瓶中加入71g(1.14mol)水合肼，升溫至80℃，滴加115g(0.95mol)上述含有異丁酸甲酯的有機(jī)相A1，滴加完畢后，在80-85℃下回流反應(yīng)24小時(shí)，取樣分析至異丁酸甲酯含量低于2重量％時(shí)停止反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，往肼解反應(yīng)得到的混合物中加入200g甲苯，在70-110℃的條件下回流分水除去水和甲醇，待釜溫升至106-110℃，至無水分出時(shí)，降溫至10℃，抽濾，得到異丁酰肼濕品，減壓干燥后得異丁酰肼95.0g(0.90mol，97重量％)，異丁酰肼的總收率為93.1％。

主要參考資料

[1] CN201610674997.8一種異丁酰肼的制備方法

[2] CN201210122702.8吲哚-3-甲醛異丁酰腙類衍生物及其制備方法

[3] CN201810875887.7一種制備3-異丙基-4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮的方法