361442-04-8 / 沙格列汀說(shuō)明書(shū)

背景及概述^[1][2]

沙格列汀ONGLYZATM(saxagliptin沙格列汀片)是一種高效二肽基肽酶-4 (DipeptidylPeptidase4，DPP-4)抑制劑，通過(guò)選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-likePeptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放多肽水平，從而調(diào)節(jié)血糖。沙格列汀原研制劑生產(chǎn)廠家為百時(shí)美施貴寶，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)2011年批準(zhǔn)該藥進(jìn)口用于降糖治療。

制劑^[1]

一、膠囊

沙格列汀片為小劑量規(guī)格藥物(2.5mg、5mg)，對(duì)濕、熱不穩(wěn)定。試驗(yàn)表明， 原料藥在高剪切力作用下(如壓片、干法制粒)或濕熱處理下(如常規(guī)濕法制粒)會(huì)向環(huán)合結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，形成環(huán)脒，這將導(dǎo)致藥物質(zhì)量下降。為提高藥物穩(wěn)定性，原研公司發(fā)明包衣技術(shù)制備本品種，其特點(diǎn)是將沙格列汀涂布于含有隔離衣的空白片芯上形成含藥層，并且再給予第三層隔離衣包裹。用該種方法制備的片劑，環(huán)脒增長(zhǎng)速率能得到有效的控制。該劑型及制備方法在中國(guó)已申請(qǐng)專(zhuān)利并獲得授權(quán)(CN1988891A、CN1988891B、CN102895208A、CN102895208B)。雖然該方法可以提供穩(wěn)定、質(zhì)量可靠的片芯，但不可避免地增加了工藝步驟，延長(zhǎng)了操作時(shí)間。

CN201510618511.4提供一種沙格列汀膠囊的制備方法，包括以下步驟：

(1)將沙格列汀溶解在鹽酸溶液中，并調(diào)節(jié)pH；

(2)在勻速攪拌的濕法制粒機(jī)內(nèi)加入賦形劑，調(diào)節(jié)霧化壓力，將沙格列汀鹽酸溶液勻速?lài)姙⒂谫x形劑上，噴灑完畢后，將得到的軟材過(guò)篩，得到含藥顆粒；

(3)將含藥顆粒恒溫干燥，并與填充劑、潤(rùn)滑劑混合，得到膠囊物料；

(4)將所述物料填充于膠囊中，得到沙格列汀膠囊產(chǎn)品。

采用上述沙格列汀膠囊及其制備方法，本方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，沙格列汀的穩(wěn)定性與制劑的微觀水分、藥物晶型有密切關(guān)系。藥物在酸性溶液中干燥后會(huì)以鹽酸鹽形式存在，該鹽酸鹽形式的穩(wěn)定性較沙格列汀-水合物提高，如果此時(shí)控制賦型載體的水分就可獲得穩(wěn)定性理想的制劑，這也是原研制劑的控制策略。與已有公開(kāi)技術(shù)的三層包衣技術(shù)相比，本方法制備更為快捷，原料藥收率更高，制備環(huán)節(jié)控制策略減少，易于生產(chǎn)，本方法獲得的沙格列汀膠囊劑，在加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)下有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)速率與原研類(lèi)似，穩(wěn)定性?xún)?yōu)良。

二、片劑

目前市售的沙格列汀片劑包括沙格列汀片(安立澤)等，然而其存在溶出度不高， 穩(wěn)定性不足的缺點(diǎn)。發(fā)明內(nèi)容為解決上述問(wèn)題，CN201611124659.3提供了一種沙格列汀片劑及其制備方法。包括以下組分的原料制備而成：有效成分沙格列汀5重量份、崩解劑10-30重量份、填充劑200-450重量份、粘合劑1-5重量份、助流劑3-5重量份、潤(rùn)滑劑3-5重量份。包括以下步驟：1)將沙格列汀、填充劑及1/2配方量的崩解劑充分混合；2)向步驟1)所得混合物料中加入所述粘合劑的溶液進(jìn)行制粒，干燥；3)進(jìn)一步加入剩余配方量的崩解劑以及所述助流劑和潤(rùn)滑劑，混合以形成混合物；4)壓片；5)用歐巴代包衣，制得所述沙格列汀片劑。

本方法具有以下優(yōu)點(diǎn)和積極效果：1、本方法片劑制備步驟簡(jiǎn)單，采用濕法制粒，對(duì)設(shè)備輔料要求較低，降低了成本。2、本發(fā)明片劑溶出度好，穩(wěn)定性好，在高溫高濕條件下仍然能夠保持穩(wěn)定。

藥理毒理^[2]

沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可降低腸促胰島激素的失活速率，增高其血液濃度，從而以葡萄糖依賴(lài)性的方式減少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖濃度。餐后，從小腸釋放到血液中的腸促胰島激素濃度升高，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素肽(GIP)，促進(jìn)胰腺β細(xì)胞以葡萄糖依賴(lài)性的方式釋放胰島素，而DPP4會(huì)使其失活。GLP-1還可抑制胰腺α細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生。2型糖尿病患者的GLP-1濃度下降，但GLP-1的腸促胰島效應(yīng)依然存在。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

單藥治療:可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。聯(lián)合治療:當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。重要的使用限制:由于對(duì)于1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒的有效性尚未確定，故安立澤不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。

用法用量^[2]

口服，推薦劑量5mg每日1次，服藥時(shí)間不受進(jìn)餐影響。

不良反應(yīng)^[2]

1、低血糖。

2、過(guò)敏反應(yīng)。

藥物相互作用^[2]

CYP3A4/5 酶誘導(dǎo)劑 利福平顯著降低沙格列汀暴露量，但對(duì)其活性代謝產(chǎn)物 5-羥基沙格列汀的時(shí)間-濃度曲線下面積(AUC)沒(méi)有影響。間隔 24 小時(shí)給藥，血漿 DPP4 的活性抑制作用不受利福平影響。因此，不推薦與利福平合用時(shí)調(diào)整沙格列汀劑量。

CYP3A4/5 酶抑制劑 CYP3A4/5 中度抑制劑:地爾硫卓提高沙格列汀的暴露量。應(yīng)用其他中度CYP3A4/5 抑制劑(如安普那韋、阿瑞匹坦、紅霉素、氟康唑、呋山那韋、西柚汁和維拉帕米)也如預(yù)期所料提高了沙格列汀的血漿藥物濃度。盡管如此，和中度CYP3A4/5 抑制劑合用時(shí)，不推薦調(diào)整沙格列汀的劑量。CYP3A4/5 強(qiáng)抑制劑:酮康唑顯著提高沙格列汀的暴露量。應(yīng)用其他 CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑(如阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利霉素)也如預(yù)期所料提高了沙格列汀的血漿藥物濃度。與CYP3A4/5 強(qiáng)抑制劑合用時(shí)，應(yīng)將沙格列汀劑量限制在2.5mg。

注意事項(xiàng)^[2]

以下癥狀慎用:

1、沙格列汀不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。尚未進(jìn)行沙格列汀與胰島素聯(lián)用的研究。

2、腎功能不全。

3、肝功能受損。

4、超敏反應(yīng)、皮膚疾病。

5、心力衰竭

7、免疫功能低下患者。

8、與已知會(huì)引起低血糖的藥物合用。

主要參考資料

[1] CN201510618511.4 沙格列汀膠囊及其制備方法

[2] 沙格列汀片說(shuō)明書(shū)

[3] CN201611124659.3 一種沙格列汀片劑及其制備方法