361-09-1/膽汁酸是什么？

膽汁酸是膽汁中存在的具有類固醇結(jié)構(gòu)的有機(jī)酸。如膽酸，脫氧膽酸，鵝脫氧膽酸，熊脫氧膽酸等。與甘氨酸和牛磺酸結(jié)合則稱為結(jié)合膽汁酸。在膽汁中以鈉鹽或鉀鹽形式存在，稱為膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽。是體內(nèi)促進(jìn)脂類物質(zhì)消化和吸收的重要物質(zhì)。

來源

膽汁酸按其來源亦可分為初級(jí)膽汁酸和次級(jí)膽汁酸兩類。在肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸稱為初級(jí)膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸或牛磺酸的結(jié)合產(chǎn)物。次級(jí)膽汁酸是初級(jí)膽汁酸分泌到腸道中，在腸道細(xì)菌作用下，進(jìn)行 7α 脫羥作用所形成的膽汁酸，主要包括脫氧膽酸和石膽酸及其在肝中分別與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合生成的結(jié)合產(chǎn)物。因此腸道微生物可調(diào)節(jié)次級(jí)膽汁酸的產(chǎn)生，進(jìn)而影響信號(hào)傳遞。
膽汁酸也是腸粘膜的重要組成部分，它將腸道微生物群與肝臟和腸道代謝聯(lián)系起來，從而影響胃腸運(yùn)動(dòng)、腸道通透性以及癌癥的發(fā)生發(fā)展。
膽汁酸可以影響腸道微生物的組成，反過來，腸道微生物也可以影響膽汁酸池的總量和組成。

膽汁酸的合成、運(yùn)輸和代謝

乳動(dòng)物中最豐富的膽汁酸（BAs）包括初級(jí)膽汁酸，膽酸（CA）和鵝去氧膽酸（CDCA）和次級(jí)膽汁酸，脫氧膽酸（DCA）和石膽酸（LCA）。在肝細(xì)胞中，膽汁酸通過細(xì)胞色素 P450(CYP) 介導(dǎo)的膽固醇氧化進(jìn)行合成，這一般可通過兩種合成途徑發(fā)生: “經(jīng)典”和“替代”途徑(圖1)。“經(jīng)典”途徑通過 CYP7A1、 CYP8B1和 CYP27A1三種膽固醇羥化酶的酶促作用產(chǎn)生膽酸(CA)和鵝去氧膽酸(CDCA)。“替代”途徑通過CYP27A1對(duì)膽固醇側(cè)鏈的羥基化，然后再通過CYP7B1對(duì)27-羥基膽固醇和其他氧甾醇的7α-羥基化來合成 CDCA。因此，CYP8B1 的表達(dá)可通過促進(jìn) CA 的生物合成決定 CA:CDCA 的比例。在嚙齒動(dòng)物肝臟中，大多數(shù) CDCA 被轉(zhuǎn)化為 α-MCA 和 β-MCA。在豬肝中，CDCA 主要通過 CYP3A4 的 C-6α-羥基化作用而轉(zhuǎn)化為 HCA。但在人類中，CDCA 不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)換，所以初級(jí)膽汁酸是 CA 和 CDCA。在肝細(xì)胞中，大多數(shù) BAs 通過 BACS 和 BAAT 的作用與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合，然后通過 BSEP 分泌到膽汁中。實(shí)線和虛線矩形分別列出了人類和嚙齒動(dòng)物的優(yōu)勢(shì) BA。

同時(shí)，肝臟通過磺基轉(zhuǎn)移酶（SULTs）和UDP-葡萄糖醛酸糖基轉(zhuǎn)移酶（UGT）生成結(jié)合型膽汁酸，并通過 MRP2 排泄到膽汁中。在腸道中，來自腸道細(xì)菌的微生物酶（虛線箭頭）會(huì)進(jìn)一步代謝 BAs；比如可通過 BSH 將結(jié)合型的 CA 和 CDCA 進(jìn)行去結(jié)合，然后7α-去羥基化，形成次級(jí)膽汁酸（DCA和LCA）。通過BSH 將 T α-MCA 和 T β-MCA 解偶聯(lián)以形成 α-MCA 和 β-MCA。β-MCA 被 C-6 差向異構(gòu)化以形成 ω-MCA，然后 ω-MCA 被7α-去羥基化以形成 HDCA。CDCA 通過 HSDH 轉(zhuǎn)化為 UDCA。葡糖醛酸和磺基結(jié)合的 BAs 主要通過MRP2排入尿液。參與 BA 代謝的腸道菌群主要包括：
?Bacteroides，Clostridium，Lactobacillus，Bifidobacterium 和 Listeria 參與去結(jié)合反應(yīng)；? Bacteroides、Eubacterium、Clostridium、Escherichia、Eggerthella、Eubacterium、Peptostreptococcus 和 Ruminococcus 參與 C3、C7 和 C12 羥基的氧化和異構(gòu)化；? Clostridium 和 Eubacterium 參與 7-去羥基化；? Bacteroides、Eubacterium 和 Lactobacillus 參與酯化反應(yīng)；? Clostridium、Fusobacterium、Peptococcus 和 Pseudomonas 參與脫硫反應(yīng)。
在回腸末端，大多數(shù)未結(jié)合的BA（包括CA，CDCA，DCA，UDCA，HDCA，α-MCA，β-MCA和ω-MCA）被鈉依賴性 BA 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ASBT）重吸收進(jìn)入腸細(xì)胞并通過基底外側(cè) BA 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OSTα，OSTβ，MRP2 和 MRP3 進(jìn)入門脈循環(huán)。然后，BAs 被 NTCP 和 OATP1 吸收到肝細(xì)胞中。肝中的 MRP3，MRP4 和 OSTα–OSTβ 復(fù)合體也為 BA s進(jìn)入體循環(huán)提供了替代的排泄途徑。
所以根據(jù)這些膽汁酸的合成通路，我們可以計(jì)算不同膽汁酸的比值來確定 BA 代謝中的哪些酶促過程可能是疾病發(fā)生發(fā)展的因素，比如：
? CA:CDCA ：檢測(cè)肝臟中的膽汁酸合成是否從經(jīng)典途徑轉(zhuǎn)變?yōu)樘娲緩健? 次級(jí)與初級(jí)膽汁酸的比值（例如 DCA:CA，GLCA:CDCA 和 TLCA:CDCA）：以研究是否因?yàn)槟c道微生物組酶活性的差異，從而導(dǎo)致次級(jí)膽汁酸的產(chǎn)量發(fā)生變化。? GDCA:DCA 和 TDCA:DCA 比值可用于檢測(cè)觀察到的次級(jí)膽汁酸失調(diào)是否與其?；撬岷透拾彼峤Y(jié)合相關(guān)的酶促反應(yīng)差異有關(guān)。

膽汁酸的主要生理功能

1. 促進(jìn)脂質(zhì)的消化與吸收
膽汁酸的立體構(gòu)型具有親水和疏水兩個(gè)側(cè)面，這種結(jié)構(gòu)特點(diǎn)賦予膽汁酸很強(qiáng)的界面活性，成為較強(qiáng)的乳化劑，能降低油/水兩相的界面張力，使脂質(zhì)乳化成細(xì)小微團(tuán)，增加脂質(zhì)與脂肪酶的附著面積，有利于脂肪的消化。
脂質(zhì)的消化產(chǎn)物又可與膽汁酸鹽結(jié)合，并匯入磷脂等形成細(xì)小的混合微團(tuán)，利于通過小腸黏膜的表面水層，促進(jìn)脂質(zhì)的吸收。
2. 維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出
人體內(nèi)約99%的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中1/3以膽汁酸形式，2/3以直接形式排出體外。膽汁中的膽固醇難溶于水，與膽汁酸及卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散形成可溶性的微團(tuán)，使之不易析出沉淀。
膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例。如果肝中膽汁酸或卵磷脂過少，或者膽固醇過多等，均易發(fā)生膽固醇析出沉淀，形成膽結(jié)石。

參考
Jia W , Xie G , Jia W . Bile acid–microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2017, 15(2).
Altered bile acid profile associates with cognitive impairment in Alzheimer's disease—An emerging role for gut microbiome[J]. Alzheimer's & Dementia, 2019, 15(1).
生物化學(xué)與分子生物學(xué) 第十九章 第三節(jié) 膽汁與膽汁酸的代謝

信息來源：生信菜鳥