35878-28-5 / 環(huán)戊烷-1,2-二甲酸酐的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

環(huán)戊烷-1,2-二甲酸酐是一種有機(jī)中間體，可由順式-環(huán)戊基-1，2-二甲酸與醋酐一步反應(yīng)制備得到。環(huán)戊烷-1,2-二甲酸酐可用于制備脯氨酸衍生物。脯氨酸是一種環(huán)狀的亞氨基酸，是組成蛋白質(zhì)的常見20種氨基酸中唯一的亞氨基酸。在肽鏈中有其特殊的作用，易于形成順式的肽鍵，不利于a螺旋的形成。脯氨酸及其衍生物廣泛應(yīng)用于小分子催化以及藥物化學(xué)領(lǐng)域。目前，脯氨酸及其衍生物作為合成砌塊以廣泛應(yīng)用于二肽基肽酶-4抑制劑(如Vildagliptin、Saxagliptin)以及抗HCV病毒藥物(如Telaprevir、Boceprevir)等上市藥物中。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

在250ml茄型瓶中，加入2g順式-環(huán)戊基-1，2二甲酸和126.4ml的乙酸酐，加熱回流10小時(shí)，減壓去除過量的乙酸酐，得到環(huán)戊烷-1,2-二甲酸酐粗品。

報(bào)道二、

步驟a)(1,2-順式)-環(huán)戊烷-1,2-二羧酸(BB2-a)。在0℃下將Br2(112.8g,705.6mmol)滴加到2-氧代環(huán)己烷羧酸乙酯(120g,705.6mmol)的氯仿(360ml)溶液中。將所得反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后用NaHCO3(2x200ml)和鹽水(2x100ml)洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥并濃縮并將殘余物滴加到KOH(168g，3mol)在水(960ml)中的冰冷溶液中。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌6小時(shí)，然后用乙醚萃取。水相用4.0MHCl(pH5)酸化并用乙醚萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(200ml)洗滌、干燥、過濾并濃縮。將得到的黃色油結(jié)晶(EtOAc/乙醚)，得到標(biāo)題化合物。無色晶體，產(chǎn)率(70g,63%)。

步驟b)環(huán)戊烷-1,2-二甲酸酐(BB2-b)?；亓骷訜岫人酈B2-a(90g，580mmol)在乙酸酐(1080ml)中的溶液。20小時(shí)后，通過減壓蒸餾除去乙酸酐。將油狀殘余物蒸餾，得到標(biāo)題化合物。固體，產(chǎn)量55g，89%。

應(yīng)用^[1]

(1S，3aR，6aS)-2-芐基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-羧酸酸鹽酸鹽是一種脯氨酸衍生物。用環(huán)戊烷-1,2-二甲酸酐來制備(1S，3aR，6aS)-2-芐基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-羧酸酸鹽酸鹽的方法如下：

步驟一、(1R，2S)-2-甲氧?；?環(huán)戊基-1甲酸

順式-環(huán)戊基-1，2二甲酸酐粗品轉(zhuǎn)移至250ml三頸瓶中，加入4.52g奎尼丁，126.4ml無水甲苯，在零下55攝氏度條件，氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢滴加1.55ml無水甲醇，保持零下55攝氏度攪拌60小時(shí)。反應(yīng)完畢，蒸除甲苯，殘留物以乙酸乙酯溶解，4N鹽酸溶液洗滌，有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，水相加入無水碳酸鈉調(diào)至堿性，二氯甲烷萃取回收奎尼丁。乙酸乙酯層經(jīng)過濾，蒸干既得(1R，2S)-2-甲氧?；?環(huán)戊基-1甲酸，無需近一步純化，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

步驟二、(1S，2R)-2-(二芐基氨基甲?；?-1-環(huán)戊基甲酸甲酯

將所得的(1R，2S)-2-甲氧酰基-環(huán)戊基-1-甲酸粗品溶解在43.7ml的二氯甲烷中，加入3.06g的EDCI，2.3gHOBT以及3.2ml的二芐胺，0℃下攪拌至固體全部溶解，緩慢滴加2.5ml的N甲基嗎啉，滴畢升溫至室溫，在室溫條件下攪拌過夜。反應(yīng)完畢，蒸除溶劑，殘留物以乙酸乙酯溶解，以水、1N鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液以及飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干，經(jīng)硅膠柱純化可得2.82g產(chǎn)品，三步收率68.8％。

步驟三、(1S，2R)-2-((二芐基氨基)甲基)環(huán)戊基)甲醇

將2.82g(1S，2R)-2-(二芐基氨基甲?；?-1-環(huán)戊基甲酸甲酯溶解在54ml的無水四氫呋喃中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，降溫至0℃。緩慢滴加20.1ml的硼烷-二甲硫醚絡(luò)合物，保持內(nèi)溫不超過5℃。滴加完畢，緩慢加熱至溶劑回流，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流1小時(shí)。再次降溫至0℃，以緩慢加入氯化氫-甲醇溶液20ml，完畢后再回流2小時(shí)，冷卻至室溫，除去溶劑，得黃色油狀物，以乙酸乙酯溶解并以飽和碳酸氫鈉洗滌，有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，經(jīng)過濾蒸干，硅膠柱純化既得2.32g目標(biāo)化合物，收率93.6％。

步驟四、N-芐基，N-(((1R，2S)-2-(羥基甲基)環(huán)戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

將2.32g(1S，2R)-2-((二芐基氨基)甲基)環(huán)戊基)甲醇以46.8ml甲醇溶解，加入464mg10％的Pd-C催化劑和5.13g的二碳酸二叔丁酯，該體系充入氫氣，在氫氣氣氛下攪拌1小時(shí)，反應(yīng)完畢，過濾去除催化劑，蒸干溶劑，經(jīng)硅膠柱純化的2.14g目標(biāo)化合物，收率89.4％。

步驟五、N-芐基，N-(((1R，2S)-2-甲?；h(huán)戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

將2.14gN-芐基，N-(((1R，2S)-2-(羥基甲基)環(huán)戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯以74ml的二氯甲烷溶解，加入2.89gPCC，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，去除溶劑，硅膠柱純化既得1.86g目標(biāo)化合物，收率87.4％。

步驟六、(1S，3aR，6aS)-2-芐基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-腈

將733mgN-芐基，N-(((1R，2S)-2-甲?；h(huán)戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯溶解在18.5ml的二氯甲烷中，0℃下快速滴加2.64ml的三氟乙酸，并在室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。再次降溫至0℃，緩慢加入15ml含2.65g氰化鈉水溶液，滴加完畢室溫劇烈攪拌1小時(shí)，水相以二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，經(jīng)過濾蒸干，硅膠柱純化既得目標(biāo)化合物314.6mg，收率60.2％.

步驟七、(1S，3aR，6aS)-2-芐基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-羧酸酸鹽酸鹽

將300.6mg的(1S，3aR，6aS)-2-芐基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-腈溶解在10.2ml的37％鹽酸中，氮?dú)獗Ｗo(hù)性回流18小時(shí)，冷卻至0攝氏度，過濾不溶物并以熱的異丙醇洗滌濾餅，濾液經(jīng)蒸干后以熱的異丙醇洗滌，合并烘干既得目標(biāo)化合物263.7mg，收率70.6％。

本方法克服文獻(xiàn)報(bào)道的合成脯氨酸衍生物的一些難題，旨在開發(fā)一條綠色環(huán)保、操作簡便、經(jīng)濟(jì)適用、底物適應(yīng)性廣、光學(xué)純度高的合成工藝路線。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201210420989.2一種脯氨酸衍生物的制備方法

[2]PCT Int. Appl., 2013095275,27Jun2013