35825-57-1 / 隱丹參酮的主要作用有哪些

【背景及概述】^[1][2]

丹參是我國的傳統(tǒng)中藥，是唇形科植物丹參的干燥根及根莖。丹參性苦，微寒，具活血祛瘀止痛，清心祛煩的功效，主治經(jīng)閉痛經(jīng)、癥瘕積聚、瘡瘍腫痛、胸腹刺痛、心煩不眠、心絞痛等疾病。丹參是中國傳統(tǒng)大宗中藥，在四川、山東、河南、安徽均有廣泛的種植，在臨床上也有著較為悠久的入藥歷史。丹參化學(xué)成分主要包括脂溶性成分和水溶性成分，其中脂溶性成分主要為丹參酮型的二萜類化合物，水溶性成分主要為聚酚酸類化合物。

隱丹參酮(cryptotanshinone，CTS)是丹參的主要脂溶性提取物，呈橙色針狀結(jié)晶，它屬于二萜醌類化合物，這類成分在骨架上大多具有三元或四元環(huán)的鄰醌或?qū)︴Y(jié)構(gòu)，使其大多具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗菌等活性。近年來，對(duì)該化合物在藥理活性機(jī)制方面的研究已取得很大進(jìn)展。

【應(yīng)用】^[2]

1. 治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1）對(duì)阿爾茨海默病的治療作用：阿爾茨海默病(AD)是一種進(jìn)行性發(fā)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，嚴(yán)重影響老年人的身體健康。AD的發(fā)病原因及其機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為該病是由遺傳、代謝和環(huán)境等綜合因素相互作用所致。

A：淀粉樣蛋白(A13)在細(xì)胞外沉積形成老年斑，是AD的主要神經(jīng)病理學(xué)特征之一，大量證據(jù)顯示它發(fā)揮了多種神經(jīng)毒性作用。隱丹參酮作為脂溶性小分子化合物，易通過血腦屏障干預(yù)的生成與代謝，可減輕或抑制其造成的損害，是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病理想的天然藥物。

B：研究表明，AD患者腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶(AChE)的比正常人高，因此通過抑制其活性，恢復(fù)乙酰膽堿水平可干預(yù)性治療AD患者。在研究隱丹參酮和二氫丹參酮I(DT I)對(duì)人腦內(nèi)AChE和丁酰膽堿酯酶(BChE)的影響中發(fā)現(xiàn)，它們均是這兩種膽堿酯酶的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，并可抑制前者的活性。

C：谷氨酸Glu)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性氨基酸，其過度釋放可產(chǎn)生嚴(yán)重的神經(jīng)興奮毒性，引起神經(jīng)元損傷或死亡?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如

AD、缺氧/缺血性腦損傷等的產(chǎn)生和發(fā)展均與之有密切關(guān)系。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，隱丹參酮對(duì)Glu誘導(dǎo)的皮層神經(jīng)元凋亡有顯著的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制或清除其誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活性氧生成，調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因Bcl-2蛋白家族表達(dá)有關(guān)。

2）對(duì)缺血損傷的治療作用

隱丹參酮作為丹參的主要活性成分，對(duì)缺血性損傷也有顯著的保護(hù)作用。將含隱丹參酮的丹參酮作用于短暫性腦缺血損傷大鼠，發(fā)現(xiàn)它們能明顯抑制缺血性損傷引起的膠質(zhì)細(xì)胞增生。

2. 抗腫瘤作用

1）對(duì)肝膽癌的治療作用

利用以逆向藥效為基礎(chǔ)的篩查技術(shù)來預(yù)測(cè)隱丹參酮的抗癌標(biāo)靶。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，隱丹參酮能抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞的增殖，可能與其降低MAP2K1蛋白的mRNA表達(dá)密切相關(guān)。謝斐在人肝癌HepG-2細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，隱丹參酮可通過抑制Bcl-2表達(dá)，促進(jìn)Bax表達(dá)，調(diào)控Bel-2/Bax比值，最終激活下游效應(yīng)因子easpase-3，從而誘導(dǎo)HepG-2凋亡。

2）對(duì)前列腺癌的治療作用

前列腺癌(PCa)是臨床常見癌癥，而雄激素受體(AR)是治療PCa的主要目標(biāo)，減少雄激素物質(zhì)或防止AR生成被廣泛用于抑制AR介導(dǎo)的PCa細(xì)胞生長(zhǎng)。在小鼠的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，丹參酮(包含隱丹參酮、丹參酮I、丹參酮IIA)可抑制130PCa細(xì)胞，其機(jī)制可能是通過阻滯細(xì)胞周期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制其生長(zhǎng)。另外隱丹參酮通過抑制賴氨酸特異性脫甲基酶1(LSD1)，調(diào)節(jié)組蛋白H3賴氨酸9(H3K9)的去甲基化功能，下調(diào)AR信號(hào)并抑制其轉(zhuǎn)錄活性，從而對(duì)PCa產(chǎn)生抑制作用。它不僅影響AR功能，也能顯著抑制AR轉(zhuǎn)錄活性和AR靶基因在mRNA和蛋白質(zhì)水平表達(dá)，同時(shí)還阻斷AR和賴氨酸一特異性脫甲基酶一1LSD1)之間的相互作用，抑制AR的靶基因啟動(dòng)子，增加了組蛋白H3賴氨酸9(H3K9)的單甲基和二甲基化。

3）對(duì)宮頸癌的治療作用

隱丹參酮對(duì)該細(xì)胞有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，其作用機(jī)制可能是它使Hela細(xì)胞生長(zhǎng)停滯在G0/G1期并誘導(dǎo)其凋亡，降低S期細(xì)胞比例，抑制HPVE6表達(dá)，恢復(fù)p53功能，從而起到殺傷腫瘤作用。另外，他們還進(jìn)行Hela細(xì)胞放射增敏研究，發(fā)現(xiàn)隱丹參酮能使Hela細(xì)胞生長(zhǎng)停滯在G2/M期，通過下調(diào)Bcl-2和Bel--xl蛋白表達(dá)而誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡，這有可能為宮頸癌患者提供一種有效的治療方案。

3. 抗炎、抗氧化、抗菌作用

1）抗炎、抗氧化

在脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞RAW 264.7中，隱丹參酮可抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，顯著增加D-氨基半乳糖敏化的小鼠存活率。另外，它還能通過降低CD14和TLR4表達(dá)，抑制LPS誘導(dǎo)的TAK1磷酸化，從而對(duì)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生保護(hù)作用。在研究隱丹參酮對(duì)淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)的影響中發(fā)現(xiàn)，在體外用藥時(shí)，它對(duì)正常大鼠免疫功能具有濃度和機(jī)能依賴性的雙向調(diào)節(jié)作用，對(duì)膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠的異常免疫功能具有一定改善作用。IJi等 報(bào)道，丹參酮4種成分抗氧化活性從弱到強(qiáng)依次為丹參酮I，二氫丹參酮，丹參酮ⅡA和CT。

2）保護(hù)肝、肺損傷

將隱丹參酮用于D-半乳糖/脂多糖誘導(dǎo)的暴發(fā)性肝衰竭。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，它能通過抑制天冬氨酸蛋白水解酶活化，減少細(xì)胞凋亡和細(xì)胞色素C從線粒體中釋放，從而降低肝衰竭死亡率和TNF水平，而且還能顯著抑制細(xì)胞中JNK、ERK、p38和TAK1磷酸化。推測(cè)隱丹參酮保肝作用可能與其抗細(xì)胞凋亡活性、MAPKs和NF-KB的下調(diào)、TAK1磷酸化的部分抑制有關(guān)。

3）抗菌

隱丹參酮對(duì)金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和B-內(nèi)酰胺酶陽性金黃色葡萄球菌均具有明顯抑制作用。它可破壞細(xì)菌細(xì)胞壁和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，引起細(xì)胞膜通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物外泄。而且，它對(duì)細(xì)菌蛋白質(zhì)合成也有一定影響，能使菌體內(nèi)蛋白質(zhì)減少并阻礙其表達(dá)，最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)正常生理功能喪失。

4. 其他藥理作用

利用基因芯片來研究隱丹參酮對(duì)胰島素抵抗卵巢顆粒細(xì)胞基因表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)它能通過調(diào)節(jié)多個(gè)基因和信號(hào)途徑來改善該細(xì)胞的狀態(tài)。在研究隱丹參酮作用于地塞米松誘導(dǎo)的卵巢胰島素抵抗大鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)，它能顯著降低排卵率；在體外，它能減少睪酮和雌激素產(chǎn)生。由此推測(cè)，隱丹參酮可減弱地塞米松對(duì)AKT2抑制作用，從而抑制CYP11及CYP17表達(dá)水平。

【制備】^[3]

一種從丹參中分離富集隱丹參酮的方法，它能分離出易降解的物質(zhì)成分、分離效率高，且熱敏性受到保護(hù)，芳香性成分得以保持，操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短，不污染環(huán)境。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是這樣來完成的

A、先進(jìn)行超臨界二氧化碳提?。旱⒋址壑糜诔R界萃取釜中，保持萃取壓力30MPa至45MPa，萃取溫度 35℃至75℃，夾帶劑與物料的比例為0.5∶1～2∶1，萃取時(shí)間為4小時(shí)，采用連續(xù)降壓解析工藝保持解析壓力為5MPa至25MPa，解析溫度40℃至60℃，得隱丹參酮萃取液，再通過副解析器回收二氧化碳。

B、超臨界萃取液：通過避光管道直接過常規(guī)過濾器，濾液再恒溫加熱器加熱30℃至50℃；

C、再進(jìn)行膜濃縮結(jié)晶：在避光條件下將濾液由循環(huán)液泵送入兩端封口膜組件的外側(cè)進(jìn)行蒸餾濃縮，膜組件的內(nèi)側(cè)為真空度0.03MPa的空腔，濃縮液經(jīng)多次循環(huán)蒸餾濃縮，直至提取物重量百分濃度達(dá)到50％，之后將濃縮液5℃遮光放置。

【主要參考資料】

[1] 姜雪, 史磊. 丹參活性成分及藥理作用研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)研究, 2017, 36(3): 166-169.

[2] 趙楊, 陸茵, 鄭仕中, 等. 隱丹參酮的藥理作用研究進(jìn)展[J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2010 (11): 1839-1841.

[3] 金波；楊承鴻；姜笑寒；莊偉英.一種從丹參中分離富集隱丹參酮的方法. CN200810027605.4 ，申請(qǐng)日2008-04-22