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隨著健康保健技術(shù)不斷進(jìn)步，人類越來越長(zhǎng)壽，世界人口也因此正在不斷老齡化。醫(yī)療條件的改善使人們壽命得以延長(zhǎng)，生活更加健康，但與此同時(shí)也導(dǎo)致一些非傳染性疾病的患病人數(shù)增加，特別是癡呆癥。癡呆癥是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨著時(shí)間不斷惡化的神經(jīng)退化性疾病，其中阿爾茨海默病是癡呆癥最常見的形式，可能占據(jù)癡呆癥病例的六七成。更為嚴(yán)峻的是，全球大約有五千萬癡呆癥患者，每年還有近千萬的新增病例。根據(jù)世衛(wèi)組織的實(shí)況報(bào)道，癡呆癥是全世界老年人殘疾和依賴他人的主要原因之一，它給患者本人以及他們的護(hù)理人員、家庭和整個(gè)社會(huì)都產(chǎn)生巨大影響。[1]
圖1首次報(bào)道阿爾茨海默病的德國(guó)神經(jīng)病理學(xué)家Alois Alzheimer（左）和首位阿爾茨海默病患者Auguste Deter（右）
阿爾茨海默病最常見的早期癥狀是喪失短期記憶，即難以記住最近發(fā)生的事。雖然通常隨著年齡的增長(zhǎng)，人體會(huì)出現(xiàn)記憶力的衰退，但阿爾茨海默病并不是年老的正常情況，它通常是比正常年老過程更嚴(yán)重的衰退，當(dāng)疾病逐漸發(fā)展時(shí)，可能會(huì)逐漸出現(xiàn)包括語(yǔ)言障礙、定向障礙（包括容易迷路）、情緒不穩(wěn)、喪失動(dòng)機(jī)、無法自理和許多行為問題，情況繼續(xù)惡化甚至?xí)饾u喪失身體機(jī)能，最終導(dǎo)致死亡。我們必須承認(rèn)的是，阿爾茨海默病給患者家庭及其護(hù)理者帶來巨大的身體、心理和經(jīng)濟(jì)壓力，因此越來越多的發(fā)達(dá)國(guó)家開始重視這類疾病并將其將其看作重要的公共衛(wèi)生問題。[2]
圖2癡呆癥患者的常見癥狀（圖片來源于世界衛(wèi)生組織）
遺憾的是，阿爾茨海默病的真正成因至今仍然不清楚，一般認(rèn)為阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退化的疾病，有將近七成的風(fēng)險(xiǎn)因子與遺傳有關(guān)；更為遺憾的是，目前并沒有可以阻止或逆轉(zhuǎn)病程的治療手段，只有少數(shù)方法或許可以暫時(shí)緩解或改善癥狀，但實(shí)際上也沒有任何能有效預(yù)防阿爾茨海默病的方式。盡管如此，面對(duì)阿爾茨海默病我們也并非束手無策，臨床上也還是有一些安全有效的可以治療輕度至中度的血管性癡呆和阿爾茨海默氏癥的藥物，其中的典型代表就是從植物中分離得到的生物堿——加蘭他敏。
故事要從三千多年前古希臘詩(shī)人荷馬所著的史詩(shī)《奧德賽》講起，宙斯的兒子赫爾墨斯賜予奧德修斯（傳說中希臘西部伊薩卡島之王）一種“黑根，但花朵類似牛奶”的藥草，稱為“Moly”，赫爾墨斯聲稱這將使奧德修斯對(duì)女巫喀耳刻的藥物免疫。經(jīng)考證，Moly很可能是一種名為雪花蓮的植物，也正是加蘭他敏的來源。最直接的證據(jù)是，喀耳刻使用的藥物普遍認(rèn)為是曼陀羅，它會(huì)引起記憶力減退和譫妄，使用雪花蓮作為解毒劑則因?yàn)槁恿_是抗膽堿藥 ，而加蘭他敏是乙酰膽堿酯酶抑制劑。
時(shí)間又過了兩千多年，據(jù)說有位來自保加利亞的化學(xué)家迪米塔爾?帕斯科夫（Dimitar Paskov）在1950年附近拜訪某個(gè)農(nóng)村地區(qū)時(shí)發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)卮迕駮?huì)將雪花蓮揉碎敷在額頭以減輕頭痛癥狀，這引起了他的極大興趣。1956年，他和團(tuán)隊(duì)首次從雪花蓮球莖中分離得到加蘭他敏，隨后科學(xué)家圍繞加蘭他敏的提取、鑒定及活性成分展開了系統(tǒng)性研究，特別是有關(guān)其抑制乙酰膽堿酯酶（AChE）活性的研究為其應(yīng)用于治療輕度至中度阿爾茨海默病奠定了基礎(chǔ)。
圖2雪花蓮（左）和曼陀羅（右）
前文已經(jīng)提到，目前人們對(duì)于罹患阿爾茨海默病的原因仍然是不清楚的，但卻有幾種不同的假說嘗試解釋疾病成因，其中代表性的假說就是“膽堿性假說”——這是最早被提出來的假說，也是現(xiàn)今大部分阿爾茨海默病藥物所依據(jù)的理論基礎(chǔ)，該假說認(rèn)為阿爾茨海默病是由于神經(jīng)系統(tǒng)減少產(chǎn)生神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)乙酰膽堿而造成的。加蘭他敏被認(rèn)為是一種弱競(jìng)爭(zhēng)性和可逆性膽堿酯酶抑制劑，通過抑制乙酰膽堿酯酶（水解乙酰膽堿的酶），進(jìn)而增加乙酰膽堿的濃度，從而增加大腦某些部位的乙酰膽堿作用。據(jù)推測(cè)，這種作用可能減輕阿爾茨海默癥的某些癥狀，然而它也只屬于癥狀性治療，并沒有證據(jù)表明它能從根本上延緩或停止疾病的進(jìn)程。[3]
圖3乙酰膽堿和乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)
除了雪花蓮?fù)?，加蘭他敏還存在于其他石蒜科植物，例如水仙和夏雪片蓮中，但其天然含量是極低的（僅0.1%左右）。研究發(fā)現(xiàn)，植物體以苯丙氨酸和酪氨酸為起始原料，經(jīng)過一系列生化反應(yīng)最終合成加蘭他敏。大致過程如下：首先苯丙氨酸和酪氨酸分別轉(zhuǎn)化為原兒茶醛和酪胺，二者脫水縮合得到Schiff堿后進(jìn)一步還原得到中間體norbelladine。隨后，norbelladine經(jīng)選擇性甲基化得到4′-O-methylnorbelladine后發(fā)生分子內(nèi)氧化環(huán)化生成二烯酮化合物，此時(shí)分子內(nèi)羥基仍可親核進(jìn)攻再次發(fā)生環(huán)化，最后通過還原和N-甲基化即可獲得加蘭他敏產(chǎn)物。然而，天然的加蘭他敏含量極低，依靠天然提取是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足生產(chǎn)需要的，因此科學(xué)家開始嘗試對(duì)其進(jìn)行化學(xué)合成。[4]
圖4加蘭他敏的生物合成路徑
加蘭他敏的第一個(gè)工業(yè)過程于1959年開發(fā)，但直到上世紀(jì)90年代人們才對(duì)其大規(guī)模合成進(jìn)行了較大程度升級(jí)和優(yōu)化。僅從化學(xué)合成角度而言，目前已經(jīng)成功報(bào)道的路線有數(shù)十條之多，既包括合成外消旋體和手性異構(gòu)體。因篇幅限制，此處僅介紹2007年由Richard C. D. Brown等人發(fā)展的代表性路線，他們采用碘代異香草醛1為起始原料，經(jīng)還原胺化和保護(hù)得到中間體2，隨后通過經(jīng)典的Mitsunobu反應(yīng)實(shí)現(xiàn)中間體4的合成，堿性條件下脫去TMS保護(hù)基，再利用Grubbs催化劑催化烯炔關(guān)環(huán)復(fù)分解（enyne ring-closing metathesis，RCM）得到中間體6，后續(xù)通過硼氫化氧化、分子內(nèi)偶聯(lián)和烯丙位羥化得到9，最后伯醇甲磺酰基化后與原位脫Boc保護(hù)的氨基發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化構(gòu)建七元環(huán)系，最后通過拆分獲得手性異構(gòu)體。[5]
時(shí)至今日，人類對(duì)于阿爾茨海默病依然知之甚少，現(xiàn)階段我們可以做到的是提升公眾對(duì)癡呆的認(rèn)識(shí)和理解，并且減少對(duì)于癡呆的偏見；與此同時(shí)，識(shí)別癡呆的早期癥狀并及時(shí)就診和開展治療也至關(guān)重要。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相信在不久的將來，以阿爾茨海默病為代表的癡呆癥不再是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的難題。
[1] https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/dementia
[2] https://www.who.int/mental_health/publications/dementia_report_2012/zh/
[3] https://en.wikipedia.org/wiki/Galantamine
[4] Berkov, Strahil, et al. “Plant sources of galanthamine: phytochemical and
biotechnological aspects.” Biotechnology & Biotechnological Equipment2009,23,
1170-1176. DOI:10.1080/13102818.2009.10817633
[5] Satcharoen, Vachiraporn, et al. “Stereocontrolled synthesis of (?)-galanthamine.” Organic letters,2007,9, 1867-1869. DOI:10.1021/ol070255i