3562-84-3 / 苯溴馬隆，您不了解的“新”機(jī)制

隨著我國(guó)人民生活水平的提高，高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率逐年升高并呈年輕化趨勢(shì)。滕衛(wèi)平教授等對(duì)我國(guó)2000～2014年間來(lái)自全國(guó)16個(gè)省的44項(xiàng)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，結(jié)果提示我國(guó)高尿酸血癥的總體患病率為13.3%，保守估計(jì)有1.8億高尿酸血癥患者，痛風(fēng)患者達(dá)1700萬(wàn)。血尿酸升高除可誘發(fā)痛風(fēng)之外，還與慢性腎病、代謝綜合征、胰島素抵抗、高血壓、心腦血管病等多種重要器官損害和病死率密切相關(guān)。高尿酸血癥已經(jīng)成為高血壓、高血脂和高血糖之后的“第四高”。

人體尿酸由飲食攝入和體內(nèi)分解的嘌呤化合物在肝臟中產(chǎn)生，約2/3的尿酸通過(guò)腎臟排泄，1/3由消化道排泄。尿酸在腎臟的排泄經(jīng)歷腎小球?yàn)V過(guò)，近端腎小管重吸收，分泌和分泌后再吸收4個(gè)過(guò)程。90%被重吸收，僅有10％尿酸被排出體外。研究證實(shí)，遺傳因素、高血壓、高血脂、糖尿病以及代謝綜合征等疾病都會(huì)減弱腎臟對(duì)尿酸的排泄作用，特別是腎功能不全的患者尿酸排泄減少更為常見(jiàn)。此外，小劑量阿司匹林和噻嗪類利尿劑的應(yīng)用等也會(huì)影響到尿酸的排泄，使得90%左右的高尿酸血癥患者存在腎臟尿酸排泄減少的情況。因此，促進(jìn)尿酸排泄的藥物苯溴馬隆更適用于廣泛的高尿酸血癥和痛風(fēng)人群，更能針對(duì)病因治療。2017年《中國(guó)高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)》、2016年《中國(guó)痛風(fēng)診療指南》把苯溴馬隆推薦為高尿酸血癥、痛風(fēng)治療的一線用藥，苯溴馬隆得到了歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟的指南推薦，同時(shí)英國(guó)、澳大利亞、新西蘭以及東南亞國(guó)家等多國(guó)痛風(fēng)指南都廣泛推薦，一致被認(rèn)為是一種療效顯著安全性良好的藥物。2015年臺(tái)灣地區(qū)調(diào)查顯示：苯溴馬隆的使用量占痛風(fēng)患者總量71%。

近年來(lái)，開(kāi)展精準(zhǔn)醫(yī)療成為臨床醫(yī)生探索的新熱點(diǎn)。血尿酸遺傳度高（63%～75%），基因集中，功能類似，適合開(kāi)展靶向治療。整合基因組、表觀遺傳組、蛋白質(zhì)組、代謝組等信息建立多組學(xué)功能擾動(dòng)網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)病例對(duì)照研究和前瞻性隊(duì)列研究，尋找高尿酸血癥出現(xiàn)靶器官損傷預(yù)警標(biāo)志物；建立基于多組學(xué)特征的高尿酸血癥分子分型標(biāo)準(zhǔn)，建立高尿酸血癥精準(zhǔn)治療特征組學(xué)譜，制訂個(gè)體化診療方案是未來(lái)研究的方向。新近發(fā)現(xiàn)的腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白URAT1、MRP4、OAT1、OAT3、GLUT-9等，有可能成為將來(lái)藥物研制的新靶點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，腎小管上皮細(xì)胞的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白按功能分為：重吸收相關(guān)蛋白（包括URAT1，GLUT9，OAT4，OAT10）、排泄相關(guān)蛋白(（包括ABCG2，OAT1，OAT3，NPT1，NPT4）和骨架蛋白（PDZK1）。尿酸鹽在腎臟的重吸收包括兩個(gè)重要步驟：腎小管腔重吸收至腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)——主要由尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）介導(dǎo)，跨腎小管上皮細(xì)胞基底膜重吸收回血液——主要由葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（GLUT9）介導(dǎo)。因此，URAT1和GLUT9是最重要的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

URAT1（urate transporter 1）是有機(jī)陰離子家族（OAT family）成員，分布在腎近曲小管的管腔刷狀緣及導(dǎo)管內(nèi)腔側(cè)的細(xì)胞質(zhì)。研究證實(shí)，URAT1對(duì)尿酸鹽的親和力高、底物特異性強(qiáng)，是維持血尿酸水平的關(guān)鍵離子通道。GLUT9屬于葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，位于腎小管基底膜的GLUT，不僅促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和重吸收，更為重要的是GLUT9是一種人體高容量的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體，轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸鹽的速度達(dá)葡萄糖的45~60倍，因此，GLUT9在尿酸重吸收過(guò)程中可能發(fā)揮更為重要的作用。

苯溴馬隆，作為一個(gè)上市四十余年的經(jīng)典藥物，一直被歸入促進(jìn)尿酸排泄藥物之列。它發(fā)揮卓越降尿酸藥物的機(jī)制是：選擇性抑制URAT1和GLUT9對(duì)尿酸鹽的重吸收，作用于尿酸在腎小管跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的全過(guò)程。其中，苯溴馬隆對(duì)URAT1的抑制率達(dá)95%，對(duì)GLUT9的抑制作用與劑量大小正相關(guān)，因此具有顯著的降尿酸效果。

最新的研究顯示，GLUT家族和SGLT（鈉-葡萄糖耦合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）家族共同參與腎臟的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。苯溴馬隆通過(guò)對(duì)GLUT9的抑制作用也參與到葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程而同樣具有一定的降糖作用。慢性心衰合并高尿酸血癥患者的研究顯示，苯溴馬隆50mg/d治療8周后，在顯著降低血尿酸的同時(shí)，空腹血糖水平也有所降低，空腹胰島素水平和HOMA-IR明顯改善。

綜上所述，苯溴馬隆具有精準(zhǔn)而確切的降尿酸作用機(jī)制，同時(shí)選擇性抑制URAT1和GLUT9對(duì)尿酸鹽的重吸收，參與尿酸在腎小管跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的全過(guò)程，從而達(dá)到良好的降尿酸效果，適用于絕大多數(shù)痛風(fēng)和高尿酸血癥患者。苯溴馬隆還通過(guò)對(duì)GLUT9的抑制作用參與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，改善胰島素抵抗和降低血糖，有望在糖尿病治療方面發(fā)揮一定的作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]Larry Jameson J, Lsocalzo J. Harrison’s nephrology and acid-base disorders[M]. 2nd ed. New York: McGrawHill, 2012: 85-123.

[2]Lee SJ, Terkeltaub RA. New developments in clinically relevant mechanisms and treatment of hyperuricemia[J]. Curr Rheumatol Rep, 2006, 8(3): 224-230.

[3]Naomi Schlesinger.Diagnosis of Gout: Clinical, Laboratory, and Radiologic Findings.THE AMERICAN JOURNAL OF MANAGED CARE，2005，VOL. 11, NO. 15, SUP"443-450.

[4]Francisca Sivera,Mariano Andrés,Loreto Carmona，et al.Multinational evidence-based recommendations for the diagnosis and management of gout: integrating systematic literature review and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3e initiative.ARD Online First, published on July 18, 2013 as 10.1136/annrheumdis-2013-203325.

[5]Chang-Fu Kuo1,Matthew J Grainge, Lai-Chu See,et al.Epidemiology and management of gout in Taiwan: a nationwide population study.Arthritis Research & Therapy (2015) 17:13.

[6]Ellen M. McDonagha, Caroline F. Thorna, John Thomas Callaghan,et al.PharmGKB summary: uric acid-lowering drugs pathway,pharmacodynamics.Pharmacogenet Genomics. 2014 September,24(9):464–476.

[7]Mike Mueckler,Bernard Thorens.The SLC2 (GLUT) Family of Membrane Transporters.Mol Aspects Med. 2013, 34(0): 121–138.

[8]Mark J. Caulfield, Patricia B. Munroe Deb O’Neill,et al.SLC2A9 Is a High-Capacity Urate Transporter in Humans.www.plosmedicine.org.October 2008,Volume 5 ,Issue 9,e197:1509-1522.

[9]Dong Deng,Nieng Yan.GLUT,SGLT,and SWEET: Structural and mechanistic investigations of the glucose Transporters.PROTEIN SCIENCE. 2016,VOL25:546-558.

[10]Kazuhide Ogino, Masahiko Kato,Yoshiyuki Furuse,et al.Uric Acid-Lowering Treatment With Benzbromarone in Patients With Heart Failure.Circ Heart Fail. 2010;3:73-81.