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醋酸氟輕松又名氟輕松醋酸酯，化學(xué)名6α，9α-二氟-11β，21-二羥基-16α，17α-[(1-甲基亞乙基)雙氧]孕甾-1，4-二稀-3，20-二酮-21-醋酸酯，是臨床上常用的強(qiáng)效外用抗炎糖皮質(zhì)激素藥物，被廣泛應(yīng)用于各種皮炎、濕疹、牛皮癬、紅斑狼瘡、扁平苔蘚及骨性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療。
本品為含氟的糖皮質(zhì)激素。局部外用可使真皮毛細(xì)血管收縮。由于能抑制DNA的合成而影響細(xì)胞代謝，因而能抑制表皮細(xì)胞的增殖或再生。也能抑制結(jié)締組織內(nèi)纖維細(xì)胞的新生和色素細(xì)胞的生成。還可穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)溶酶體膜，防止細(xì)胞內(nèi)溶酶體酶釋放組胺而引起組織損傷，外用易從皮膚吸收。具有抗炎、止癢、抗增生及免疫抑制作用。
外用后可經(jīng)完整皮膚吸收，吸收程度受多種因素影響，如制劑的基質(zhì)、病膚的病理情況及是否封包用藥等。吸收后與血漿蛋白結(jié)合。主要在肝臟代謝，經(jīng)腎臟排泄。
用于接觸性皮炎、過(guò)敏性皮炎、脂溢性皮炎、神經(jīng)性皮炎、日光性皮炎、濕疹、銀屑病、扁平苔癬及皮膚瘙癢癥等。
局部外用：用本品0.025%軟膏或乳膏均勻涂于患處，每日2～3次。1周總量不超過(guò)12.5mg。封包僅適于慢性肥厚或掌跖部位的皮損。
長(zhǎng)期或大面積應(yīng)用，特別是采取封閉療法時(shí)可因吸收而致全身不良反應(yīng)，臨床癥狀包括庫(kù)欣綜合征、高血糖癥、糖尿等。長(zhǎng)期或大面積應(yīng)用也可引起皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、痤瘡樣皮炎、口周皮炎、毛囊炎及可誘發(fā)皮膚感染和加重感染性皮膚病。
1.對(duì)本品過(guò)敏者及對(duì)結(jié)核性、病毒性、真菌性和細(xì)菌性皮膚患者禁用。孕婦、哺乳期婦女慎用。嬰兒也應(yīng)慎用。
2.皮膚病并發(fā)細(xì)菌感染者，應(yīng)并用抗菌藥物。
3.不宜用于大面積破損皮膚，也不能長(zhǎng)期或大面積使用，以免吸收中毒。
4.長(zhǎng)期每日涂用多次，可致耐藥性，故涂藥次數(shù)不要過(guò)多，可間歇用藥。
軟膏劑或乳膏劑：0.025%，10g：2.5g、20g：5mg。
1）在反應(yīng)瓶中加入10g的氯化物，2ml的高氯酸，120ml的丙酮，攪拌，降溫到0℃，在30分鐘內(nèi)加入NBS9g，保持在5-10℃下反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程至反應(yīng)結(jié)束，得到鹵化物，加入10％碳酸鈉水溶液中和到pH＝6.5，升溫到20±2℃，于1小時(shí)內(nèi)加入10％氫氧化鈉水溶液15ml，控溫20-25℃反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程至反應(yīng)結(jié)束，醋酸中和到pH＝7，減壓濃縮至沒(méi)有丙酮味，稀釋到冰水中，過(guò)濾，干燥，得到9，11-環(huán)氧物11.2g。
2）脫氫反應(yīng)
斜面培養(yǎng)基(％)：葡萄糖1.3，酵母膏1.3，瓊脂2.0，以及余量的蒸餾水，pH7.0-7.2，用于斜面培養(yǎng)。
發(fā)酵培養(yǎng)基(％)：葡萄糖1.0，酵母膏0.16，KH2PO40.25，玉米漿0.1，以及余量的蒸餾水，pH7.0-7.2，用于一級(jí)、二級(jí)培養(yǎng)和最終的生物脫氫反應(yīng)中。
斜面培養(yǎng)：將斜面培養(yǎng)基分裝于15mL的試管中，滅菌30min后擺成斜面。斜面于37℃培養(yǎng)箱中放置2d，觀察無(wú)染菌情況即可進(jìn)行接種。接種后斜面于30℃下培養(yǎng)2d，然后置于4℃冰箱中保存。
一級(jí)培養(yǎng)：從生長(zhǎng)良好的簡(jiǎn)單節(jié)桿菌斜面上取菌體，接入裝有30ml培養(yǎng)基的250mL三角瓶中，30～34℃，180r/min振蕩培養(yǎng)24小時(shí)。
二級(jí)培養(yǎng)：將完成一級(jí)培養(yǎng)后的發(fā)酵液以5％接種量接入裝有150ml培養(yǎng)基的1000mL二級(jí)種子培養(yǎng)三角瓶中，以同樣的條件進(jìn)行二級(jí)培養(yǎng)，二級(jí)培養(yǎng)時(shí)間為24小時(shí)。
底物轉(zhuǎn)化率的測(cè)定：轉(zhuǎn)化率用反應(yīng)過(guò)程中轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的底物質(zhì)量占初始底物總質(zhì)量的百分比來(lái)表示。采用HPLC測(cè)定，分離柱為C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng)為240nm，流動(dòng)相是乙腈∶水(體積比)＝60∶40的溶于流速為1.5mL/min。采用面積歸一法計(jì)算底物轉(zhuǎn)化率。
3）將簡(jiǎn)單節(jié)桿菌(AS1.94*)依次進(jìn)行斜面培養(yǎng)、一級(jí)培養(yǎng)和二級(jí)培養(yǎng)，培養(yǎng)溫度為34℃，將溶解于二氧六環(huán)的環(huán)氧物投入5L發(fā)酵罐中，投料濃度為2％，反應(yīng)溫度為34℃。反應(yīng)時(shí)間為36小時(shí)，反應(yīng)完成后升溫至70℃終止反應(yīng)，過(guò)濾，菌絲用乙酸乙酯提取，將有機(jī)相濃縮，測(cè)得底物轉(zhuǎn)化率為82.1％。
4）將10g脫氫物溶于60ml吡啶與20ml三乙胺的混合溶劑中，滴加入9ml對(duì)甲苯磺酰氯，反應(yīng)液加熱至70℃計(jì)時(shí)反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程至反應(yīng)結(jié)束后稀釋于800ml冰水中，放置兩小時(shí)后過(guò)濾出料，得7.4g脫水物。
5）上氟反應(yīng)
在惰性氣體中，將50g脫水物加至三口瓶，加入吡啶和DMA，并在攪拌下將反應(yīng)混合物加熱至80℃，加入苯甲酰氯，避光，在85～95℃下繼續(xù)攪拌2～3小時(shí)，用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程至反應(yīng)結(jié)束，將其冷卻至20℃。隨后，用240ml二氯甲烷分三次萃取。隨后，有機(jī)相用水和氫氧化鈉水溶液洗滌。將這樣得到的二氯甲烷溶液真空蒸發(fā)至干，得到油狀物，加入250mlN，N-二甲基甲酰胺，攪拌下通入氮?dú)?，降溫?5℃，加入NFTh氟化劑44g，用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程至反應(yīng)結(jié)束，利用三乙胺調(diào)節(jié)pH為中性，將溶液稀釋于冰水中，過(guò)濾干燥，得46g6-氟物。
6）反用瓶中加入9.7g的6-氟物，60ml二甲基甲酰胺，攪拌，降溫到-5℃，通入氟化氫氣體，保持在-5～0℃反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程至反應(yīng)結(jié)束，稀釋于冰水中，使用氨水調(diào)節(jié)至pH＝7，過(guò)濾，干燥，得到9.5g的雙氟物。
7）將4g高錳酸鉀冷溶于丙酮和水(10ml：10ml)的混合溶液備用。在反應(yīng)瓶中加入6.7g雙氟物和300ml丙酮，攪拌溶解，冷卻至-8℃，加入0.5ml甲酸，快速攪拌下，將準(zhǔn)備好的高錳酸鉀溶液加入反應(yīng)瓶中，在10℃以下反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程至反應(yīng)結(jié)束，加入50ml10％亞硫酸鈉水溶液，攪拌下升溫至30℃，靜止，過(guò)濾，除去二氧化錳，用丙酮多次洗滌，合并濾液和洗液，減壓濃縮至無(wú)丙酮味道，加入15倍水，靜置，過(guò)濾，烘干，得6.3g雙氟氧化物。
8）酯化反應(yīng)
在反應(yīng)瓶中加入1.0g的雙氟氧化物，加入20ml二甲基甲酰胺，攪拌條件下升溫至80℃，加入1.0g醋酸鉀反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程至反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液稀釋于冰水中，過(guò)濾，干燥，得到0.94g的雙氟酯化物。
9）將5.8g酯化物和200ml丙酮加入反應(yīng)容器中，通入N2，攪拌溶解，在20℃下加入3.7ml濃鹽酸，攪拌，用薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程，待反應(yīng)結(jié)束，加入10％的碳酸氫鈉溶液中和至中性，減壓蒸出丙酮，冷卻，過(guò)濾，水洗，得6.3g粗品醋酸氟輕松，甲醇中重結(jié)晶得到5.6g精品醋酸氟輕松。
[1]CN201610555865.3一種醋酸氟輕松的制備方法
[2]CN201410457342.6一種醋酸氟輕松粗品的精制工藝
[3]實(shí)用藥物手冊(cè)