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在慢性腎功能衰竭治療中，殘余腎功能的重要性越來越受到重視，有關(guān)殘余腎損害機制的研究也倍受關(guān)注。慢性腎功能衰竭逐漸加重，主要病理基礎(chǔ)是腎臟固有細(xì)胞的凋亡和腎小管間質(zhì)的纖維化。胍基丙酸被認(rèn)為是致關(guān)重要的尿毒癥毒素之一。胍基丙酸可導(dǎo)致自身紅細(xì)胞溶血，是尿毒癥時紅細(xì)胞溶血增加的因素之一，被明確為尿毒癥毒素。其在正常人的血液中濃度較其他胍類毒素明顯偏低，約為 0.02μm ol/100 m L，腎衰時的血濃度相比正常顯著增高，在低蛋白飲食的尿毒癥患者血液中可以達(dá)到約 0.70μm ol/100 m L，非低蛋白飲食時可達(dá)到更高。
胍基丙酸是胍基復(fù)合物中唯一個既引起血液還原性谷胱甘肽濃度下降又使G-6-PD 活性下降的物質(zhì)；是尿毒癥血漿中濃度最高的胍基復(fù)合物，其濃度與 BUN 相關(guān)。胍基丙酸在尿毒癥時顯著的抑制中性粒細(xì)胞的代謝，而使機體的免疫存在潛在的危害。胍基丙酸是一種肌酸類似物，存在于哺乳動物的血清、腦部、肝臟、腎臟和尿液中；該化合物可以提高胰島素敏感性以及選擇性，降低脂肪組織重量；能治療和預(yù)防新陳代謝紊亂、高血糖、高胰島素血、胰島素的不敏感、高血脂、血淀粉酶過多、肥胖等癥狀，因此對于它的合成工藝進(jìn)行研究與完善，具有非常重要的意義。β-胍丙酸，也被稱為胍丙酸，β-胍丙酸或β-GPA，是一種膳食補充劑。β-胍丙酸是一種白色結(jié)晶性粉末，可溶于水(50mg/ml透明無色溶液)。對動物(大鼠、猴子、倉鼠)的研究表明，在非胰島素依賴型糖尿病動物模型中，酸性胍類衍生物如β-GPA可以改善高血糖。雖然β-GPA的口服可用性已被證實，但其基本攝取機制尚未被研究。
胍基丙酸的合成方法，這些合成方法中需要用單氰胺為原料，而單氰胺容易水解生成尿素或聚合生成雙氰胺，在合成胍基丙酸的過程中，容易發(fā)生副反應(yīng)，從而導(dǎo)致胍基丙酸產(chǎn)品純度低、收率不理想。本研究以硫脲、 β- 丙氨酸為原料，通過親核取代、 胺的烷基化兩步反應(yīng)來制備胍基丙酸，該工藝成本低，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，所得到的產(chǎn)品的純度好，總收率為 76.2%[1]。其合成反應(yīng)式如下圖：
圖1 胍基丙酸合成反應(yīng)式
S312-90 恒速攪拌器， SHB-Ш 循環(huán)水式真空泵；上海精密科學(xué)儀器有限公司 WRS-2A/2 型微機熔點儀；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 R-1001N ；安捷倫 1200 液相色譜。
S- 乙基異硫脲氫溴酸鹽的制備（ 3 ）
在裝有攪拌器、回流冷凝器和溫度計的 250 mL三口反應(yīng)瓶中，加入硫脲（ 2 ）（ 19.0 g ， 0.25 mol ）、無水乙醇 100 mL ，開攪拌，升溫至 55 ℃~65 ℃ ，使原料全部溶解后，同溫下滴加溴乙烷（ 34.1 g ， 0.31 mol ），約 1 h 滴加完畢，滴畢，同溫下保溫反應(yīng) 4~5 h ，反應(yīng)完畢，蒸出乙醇和過量的溴乙烷至干，得淡黃色固體 S- 乙基異硫脲氫溴酸鹽 （ 3 ）（ 43.5 g ），含量 :98.2% ，收率 :92.4% ，此步產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。
胍基丙酸的制備（ 1 ）
往上步所得 S- 乙基異硫脲氫溴酸鹽 （ 3 ）（ 43.5g ， 0.23 mol ）中加入水 100 mL ，攪拌使其全部溶解后，降溫 0~5 ℃ ，同溫下滴加 30% 氫氧化鈉溶液34 g （氫氧化鈉： 10 g, 0.25 mol ），滴加完畢，測整個體系的 pH 為 12~13 ，控制在 0 ℃~5 ℃ 滴入 β-丙氨酸溶液（ β- 丙氨酸 24.5 g （ 0.275 mol ），水 49 g ），滴加完畢，復(fù)測 pH 為 10~11 ，同溫下繼續(xù)反應(yīng) 5 h后，再升至室溫下反應(yīng)過夜，反應(yīng)完畢，用濃鹽酸調(diào) pH 至 5~6 ，減壓蒸水約 125 mL 后，冷卻至 0 ℃~5 ℃ 結(jié)晶 4~5 h ，過濾得胍基丙酸粗品 40 g ，將胍基丙酸粗品 40 g 投入四口反應(yīng)瓶中， 加入含水40% 的乙醇 200 g ， 活性炭 1 g ， 升溫回流 30 min后，經(jīng)熱過濾，濾液冷卻至 0 ℃~5 ℃ 結(jié)晶 2~3 h ，過濾，濾餅經(jīng)干燥得胍基丙酸（ 1 ）（ 25.1 g ），含量99.2% ，收率 :82.5% ，熔點 :232 ℃~234 ℃ 。
以硫脲、 β- 丙氨酸為原料，通過親核取代，胺的烷基化兩步反應(yīng)制備胍基丙酸是本文的研究重點，研究發(fā)現(xiàn)溫度和時間是影響反應(yīng)收率的重要因素，并重點考察了溫度和時間對反應(yīng)收率的影響。
在 35 ℃~40 ℃ ，由于溫度過低，反應(yīng)不夠完全，所以收率偏低；而在 70 ℃~75 ℃ ，過高的溫度導(dǎo)致溴乙烷揮發(fā)掉，所以收率也偏低。 選擇最佳的反應(yīng)溫度在 55 ℃~65 ℃ 。在低溫下反應(yīng)不夠完全，溫度升高對反應(yīng)是有利的， 而當(dāng)溫度超過 5 ℃ ，收率反而下降，所以選擇最佳的反應(yīng)溫度在 0 ℃~5 ℃ 。
在 1~2 h 內(nèi)，由于反應(yīng)時間過短，導(dǎo)致有大量的溴乙烷未反應(yīng)掉，被濃縮出，收率低；而反應(yīng) 7~8 h ，在長時間下反應(yīng)，得到的產(chǎn)品色澤偏黃，產(chǎn)品含量降低，從本質(zhì)上降低了收率。反應(yīng) 18~20 h 的收率與反應(yīng) 10~12 h 的收率差不多， 故反應(yīng) 10~12 h 已經(jīng)足夠了，沒必要延長；而 3~4 h 的反應(yīng)明顯是不夠充分。
以硫脲和 β- 丙氨酸為原料， 通過親核取代、胺的烷基化兩步反應(yīng)制備胍基丙酸，得出了此反應(yīng)較優(yōu)的合成條件。 在 S- 乙基異硫脲氫溴酸鹽的合成中，反應(yīng)溫度在 55 ℃~65 ℃ 、反應(yīng)時間在 4~5h 為最佳，收率達(dá)到 92.4% ，在胍基丙酸合成中，選定最佳的反應(yīng)溫度為 0 ℃~5 ℃ ， 時間為 10~12 h ，收率達(dá) 82.5% ，兩步總收率達(dá) 76.2% ，產(chǎn)品含量大于 99.0% 。 該合成方法原料價廉易得、路線簡單、每步反應(yīng)條件都比較溫和，操作安全、簡單對設(shè)備要求低，得到的產(chǎn)物純度高，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[1] Valerie A V, Scott D L, et al. Synthesis and biological activity of aminoguanidine and diaminoguanidine analogues of the antidiabetic/antiobesity agent 3-guanidinopropionic acid[J]. Journal of Medicinal Chemistry , 2001,44 （ 8 ） :1231-1248.