3512-18-3/2，3，6-三氟吡啶的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

2，3，6-三氟吡啶是一種化學(xué)物質(zhì)，為透明無色液體。2，3，6-三氟吡啶可由 2,3,5,6-四氟吡啶通過脫去一個(gè)氟后得到。有文獻(xiàn)報(bào)道2，3，6-三氟吡啶可用于制備MALT1的小分子抑制劑。

制備^[1]

將BDIAlH2（29mg，0.081mmol，1當(dāng)量）溶于C6H6（0.3mL）和[Cp*RhCl（μ-Cl）]₂（1）（1mg，0.0016mmol，0.02當(dāng)量），將其懸浮在C6H6（0.2mL）中，混合物合并得到淺棕色溶液，將其加入2,3,5,6-四氟吡啶（0.081mmol，1當(dāng)量）中，并加入α，α，α-三氟甲苯（10.1μL，0.081mmol，1當(dāng)量）作為內(nèi)標(biāo)，將所得溶液轉(zhuǎn)移至裝有C6D6毛細(xì)管的J-YoungNMR管中，并用鐵氟龍蓋密封，測量NMR光譜以確定氟代芳烴的初始濃度。將NMR管在100°C下加熱，通過在NMR管中加入MeOH（0.05mL）淬滅反應(yīng)，并在100°C加熱2h，得到產(chǎn)品2，3，6-三氟吡啶（29％），區(qū)域選擇性：>99％，化學(xué)選擇性：89.4％，TON：9.1，TOF：2.3-1，產(chǎn)率：32.5％。

應(yīng)用^[2]

2，3，6-三氟吡啶可用作醫(yī)藥中間體，用于合成具有下述吡唑衍生物。該類化合物是一種MALT1的小分子抑制劑。MALT1是類半胱天冬酶(paracaspase)，與半胱天冬酶(半胱氨酸-天冬氨酸蛋白 酶)家族的蛋白酶相關(guān)，但其在精氨酸或賴氨酸殘基之后而非在天冬氨酸之后進(jìn)行切割 (Rebeaud et al.,2008)。MALT1缺失的動(dòng)物顯示出B和T細(xì)胞功能的缺陷，但在其它方面是 健康的(Ruefli-Brasse et al.,2003；Ruland et al.,2003)，并且MALT1是人類基因組中 僅有的paracaspase。這些因素表明，MALT1靶向治療將有可能是耐受良好的，并具有很少的 或可控的毒性。因此，MALT1代表了ABC-DLBCL和MALT淋巴瘤的潛在重要的治療靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] Ekkert O , Strudley S D A , Rozenfeld A , et al. Rhodium Catalyzed, Carbon–Hydrogen Bond Directed Hydrodefluorination of Fluoroarenes[J]. Organometallics, 2014, 33(24):7027-7030.

[2] From U.S. Pat. Appl. Publ., 20190381019, 19 Dec 2019