34841-35-5 / 3-氯苯丙酮的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

3-氯苯丙酮則是合成鹽酸安非他酮、達泊西汀及馬拉韋羅等藥物的關(guān)鍵中間體。鹽酸安非他酮是一種抗抑郁藥，系弱的神經(jīng)元對5-羥色胺和甲腎上腺素吸收的阻滯劑，適用于對其他抑郁藥療效不明鮮或不能耐受憂郁的病人，同時鹽酸安非他酮還可以用于戒煙、病毒感染或性功能障礙的輔助治療。

馬拉韋羅(maraviroc)是由輝瑞公司研制，2007年8月6日由美國FDA批準上市。馬拉韋羅是一種 CCR5受體拮抗劑，CCR5受體是HIV感染的必經(jīng)途徑，因此它可以作為一種廣譜抗HIV藥物，臨床用于與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用于治療成人HIV-1感染。

應(yīng)用^[1]

3’-氯苯丙酮則是合成鹽酸安非他酮、達泊西汀及馬拉韋羅等藥物的關(guān)鍵中間體。

1. 制備3-氯苯丙醇。

3’-氯苯丙醇作為合成達泊西汀的一個重要的中間體，對整個藥物的成本、質(zhì)量均起到關(guān)鍵性作用。關(guān)于R-3’-氯苯丙醇的合成報道，主要集中于以3’-氯苯丙酮為原料，經(jīng)還原劑，合成目標產(chǎn)物。

以四氫呋喃為溶劑，螺硼酯類化合物為催化劑，合成目標化合物，此工藝溶劑和催化劑成本較高。以95%乙醇為溶劑，硼氫化鉀為還原劑，成本較低。但合成的產(chǎn)物為混旋物，需要拆分后方可形成目標產(chǎn)物，最終總收率低，導(dǎo)致成本高。以DMSO為溶劑，且手性催化劑不常見成本較高。后處理復(fù)雜，能耗較大。以乙二醇二甲醚為溶劑，硼氫化鈉為還原劑。溶劑成本較高，且產(chǎn)品為混旋物，需經(jīng)過拆分。

綜上，在R-3’-氯苯丙醇的合成工藝中，普遍存在溶劑和還原劑成本 高、后處理困難、反應(yīng)進程不易控制、選擇性不高、手性純度不高等缺點。綜上，對R-3’-氯苯丙醇的合成工藝研究，開發(fā)一條成本較低、處理方便、產(chǎn)品質(zhì)量 較好的生產(chǎn)工藝，對上述藥物的合成及相關(guān)疾病的治療具有重要意義，同時具有很廣的市場前景。

采用3-氯苯丙酮合成3'-氯苯丙醇的工藝，具體步驟如下：

1）向95%乙醇依次加入3’-氯苯丙酮、左旋脯氨醇進行攪拌；

2）待反應(yīng)液完全溶解后進行冷卻；

3）將硼氫化鉀分批加入反應(yīng)液中，加入完畢后保溫；

4）將反應(yīng)液加熱回流反應(yīng)后，將反應(yīng)液減壓濃縮；

5）向反應(yīng)液中加入正己烷，加熱，再加入活性炭進行保溫脫色；

6）將反應(yīng)液進行過濾，并將濾餅用500-700ml正己烷淋洗，收集濾液；

7）將濾液進行析晶、過濾，濾餅用300-500ml正己烷淋洗一次，真空干燥，得3'-氯苯丙 醇。

2. 制備一種馬拉韋羅中間體。

所述方法包括步驟：

1) 使3-氯苯丙酮和3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán) [3.2.1]辛烷反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式5所示的化合物；

2) 使結(jié)構(gòu)如式5所示的化合物與手性助劑(S)-叔丁基亞磺酰胺反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)如式4所示的化合物；

3) 將結(jié)構(gòu)如式4所示的化合物還原得到結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物；和

4) 將經(jīng)結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物水解得到的(S)-3-((3-異丙基-5-甲基-4H-1,2, 4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺鹽酸鹽通過堿性溶液處理得到結(jié)構(gòu)如式2所示的化合物；

制備^[3]

方法1：采用間氨基苯丙酮與亞硝酸鈉經(jīng)重氮化、氯化后獲得，間氨基苯丙 酮與亞硝酸鈉之間的摩爾比為1∶1～1∶1.2，其反應(yīng)方程式為：

具體操作步驟為：將間氨基苯酮與適量鹽酸加入反應(yīng)釜中，攪拌冷卻至0℃，滴加亞硝酸鈉的 水溶液，溫度控制在0～5℃，用淀粉碘化鉀試紙檢測過量的亞硝酸存在，在攪拌狀態(tài)下，將重氮鹽溶液加入到已冷卻至0℃，預(yù)先配制好的氯化亞銅溶液中，得 粗品3’-氯苯丙酮，先用鹽酸和水分別洗二次，再用5％碳酸鈉溶液清洗，最后 再用清水洗、干燥、減壓蒸餾得產(chǎn)品，其收率為60.5％左右，其含量為90％～95％。

方法2：采用對苯丙酮的氯化獲得3’-氯苯丙酮，該方法所用到的化學品有： 苯丙酮、三氯化金屬鹽、溶劑A、氯氣Cl2，其中溶劑A為既能溶解苯丙酮又能 混溶三氯化金屬鹽，其反應(yīng)方程式為：

其操作步驟如下：

第一步、在反應(yīng)釜中加入三氯化金屬鹽和溶劑A適量，在攪拌狀態(tài)下滴加苯丙 酮溶液，通入氯氣Cl2，在溫度為15～70℃的范圍內(nèi)進行色譜跟蹤該反應(yīng)，約6～10 小時停止通氯；

第二步、低溫水解；

第三步、水洗分層；

第四步、減壓蒸餾得目標粗品；

第五步、在170℃左右溫度條件下精餾粗品得含量為99.7％～99.9％的精品；其收率為88％～90％；

主要參考資料

[1] CN201610255249.6.一種馬拉韋羅中間體及其制備方法

[2] CN201810278275.X.一種3′-氯苯丙醇合成工藝

[3] CN200410065482.5.一種制備3’-氯苯丙酮的方法