34580-14-8 / 酮替芬的說明書

背景及概述^[1]

酮替芬(Ketotifen)為口服強效過敏遞質(zhì)阻釋劑，常用其富馬酸鹽，為抗變態(tài)反應(yīng)類藥物。該藥不僅能抑制抗原誘發(fā)肺和支氣管組織肥大細胞釋放組胺和過敏的慢反應(yīng)物質(zhì)(SRS?A)，而且還能抑制抗原、血清或鈣離子遞質(zhì)誘發(fā)嗜酸粒細胞或中性粒細胞釋放組胺和過敏的慢反應(yīng)物質(zhì)。該藥具有較強的H1受體拮抗作用，能拮抗5-羥色胺和過敏的慢反應(yīng)物質(zhì)。

有研究發(fā)現(xiàn)，該藥能抑制支氣管哮喘患者的非特異性氣道高反應(yīng)性，拮抗過敏原、組胺、二氧化碳、乙酰膽堿等引起的支氣管痙攣。酮替芬血藥有效濃度為1.4mg/L，主要經(jīng)肝、腎和肺排泄，連用2～3周方可顯示臨床效果，6～12周治療作用最強，且藥效持續(xù)時間較長，長期應(yīng)用不產(chǎn)生耐藥性，中斷治療亦無反跳現(xiàn)象，不良反應(yīng)發(fā)生較少，可見嗜睡、乏力、口干、胃腸道反應(yīng)等，偶有肝功能異常。

酮替芬在呼吸系統(tǒng)、鼻炎、蕁麻疹和變態(tài)反應(yīng)性疾病中均得到臨床的廣泛應(yīng)用，臨床適用于過敏性鼻炎和過敏性支氣管哮喘。最近研究還發(fā)現(xiàn)，酮替芬在重癥急性胰腺炎(SAP)治療中能通過穩(wěn)定肥大細胞膜抑制肥大細胞的脫顆粒，降低炎性遞質(zhì)及細胞因子的釋放而發(fā)揮抑制胰腺炎癥加重和緩解癥狀的作用。富馬酸酮替芬在水中的溶解度約1mg/ml，為高溶解高滲透性(Class1類)藥物，半衰期為3～5小時，口服后基本完全吸收，不受食物影響，生物利用度約為50％，其生物制劑學(xué)特性表明適宜開發(fā)為緩釋制劑。

藥理作用^[2]

酮替芬為強效的過敏介質(zhì)釋放抑制藥，能抑制肥大細胞釋放組胺、白三烯等炎癥介質(zhì)，且可抑制嗜堿粒細胞及中性粒細胞釋放組胺、白三烯等。此外，還有拮抗組胺H₁受體和5-羥色胺、白三烯的作用。近來發(fā)現(xiàn)也可抑制哮喘病人的非特異性氣道高反應(yīng)性，但不改變痰的性質(zhì)，不影響纖毛運動?？诜昭杆偻耆?，3～4小時血藥濃度達峰值。半衰期短于1小時。

臨床應(yīng)用^[3]

1.在呼吸系統(tǒng)中的應(yīng)用

酮替芬對免疫應(yīng)答反應(yīng)中炎性細胞(如肥大細胞等)具有膜穩(wěn)定作用，抑制Ca2+內(nèi)流，阻斷細胞去極化，從而抑制炎性細胞激活而脫顆粒釋放炎性遞質(zhì)，由此消除或減輕氣道的免疫炎性反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性。此外，酮替芬還具有對抗組胺H1受體作用，產(chǎn)生較持久的抗組胺和抗過敏作用。酮替芬獨具的雙重藥理作用，在治療、緩解和預(yù)防發(fā)作方面療效明顯，且對外源性或內(nèi)源性支氣管哮喘均具預(yù)防發(fā)作的作用。

2.在鼻炎中的應(yīng)用

變應(yīng)性鼻炎是臨床常見病、多發(fā)病，呈上升趨勢。酮替芬可抑制肥大細胞、嗜酸性細胞、吞噬細胞的遞質(zhì)釋放，又能抑制細胞膜磷脂酶A2活性，抑制炎性遞質(zhì)的合成，還可以直接抵抗白三烯、血小板激活因子等炎性遞質(zhì)，可迅速緩解變應(yīng)性鼻炎的過敏癥狀，采用小劑量伯克納吸入與酮替芬聯(lián)合治療即能使過敏癥狀迅速緩解，又可從根本上控制炎癥，不再反復(fù)發(fā)作，是最佳的治療方案。用抗過敏藥酮替芬、免疫佐劑卡介菌多糖核酸分別以不同的機制和方式抑制變態(tài)反應(yīng)?？ń榫嗵呛怂嶙⑸湟郝?lián)合酮替芬治療變應(yīng)性鼻炎可提高其療效，且無明顯的藥物副作用。

3. 在蕁麻疹中的應(yīng)用

蕁麻疹俗稱“風(fēng)疹塊”，是由于各種致敏因素，如藥物、食品、花粉、感染引起的皮膚、黏膜小血管擴張及滲透性增強而出現(xiàn)的一種局限性水腫反應(yīng)。蕁麻疹多數(shù)屬Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，IgE是變態(tài)反應(yīng)的重要物質(zhì)。78%的慢性蕁麻疹患者血清總IgE值升高?？乖c抗體IgE作用于肥大細胞和嗜堿性粒細胞，使其細胞膜表面的顆粒脫落而產(chǎn)生一系列化學(xué)遞質(zhì)(組胺及慢性反應(yīng)性物質(zhì)、5-羥色胺、緩激肽與激肽類、前列腺、肝素等)的釋放，從而引起毛細血管擴張，通透性增強，產(chǎn)生皮膚、粘膜、消化道等癥狀。

4. 在變態(tài)反應(yīng)性疾病中的應(yīng)用

酮替芬是一種強力抗組胺藥物，具有較強的拮抗組胺H1受體作用，還可保護肥大細胞、嗜堿粒細胞、巨噬細胞等炎癥細胞的細胞膜，抑制組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)等過敏遞質(zhì)的釋放，并抑制其引起的炎癥反應(yīng)，而且酮替芬具有輕微腎上腺皮質(zhì)類固醇作用的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有20余年的歷史。

研究發(fā)現(xiàn)，酮替芬雖然不適用于治療兒童過敏性紫癜，但可適用于預(yù)防其復(fù)發(fā)?？诜娣液笥?例肝血管瘤明顯縮小或消失，其機制可能是酮替芬通過阻遏肥大細胞脫顆粒和釋放炎癥遞質(zhì)對肝血管瘤的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮了抑制作用。酮替芬治療肝血管瘤這一意外發(fā)現(xiàn)具有重要意義，可能為血管瘤的治療提供新的途徑，需要今后進一步的驗證和研究。

5. 酮替芬的其他作用

重癥急性胰腺炎(SAP)是常見的危重癥，肥大細胞是一種重要的炎癥效應(yīng)細胞，SAP時，肥大細胞激活釋放的細胞因子及炎性遞質(zhì)，可導(dǎo)致胰腺炎癥加重。酮替芬通過穩(wěn)定肥大細胞膜抑制肥大細胞的脫顆粒，降低炎性遞質(zhì)及細胞因子的釋放而發(fā)揮抑制胰腺炎癥加重和緩解癥狀的作用。王紅祿等[21]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肥大細胞穩(wěn)定劑酮替芬通過抑制類胰蛋白酶的釋放，減輕了SAP肺損害的發(fā)生。通過試驗證實酮替芬滴眼液對變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎及春季結(jié)膜角炎療效更佳，在臨床用藥期間未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

主要用途和用法^[2]

用于由IgE介導(dǎo)的各種變態(tài)反應(yīng)性疾病，如支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、過敏性鼻炎、花粉癥、過敏性結(jié)膜炎、蕁麻疹、接觸性皮炎、光敏性皮炎、食物或藥物變態(tài)反應(yīng)、昆蟲變態(tài)反應(yīng)等。對由免疫復(fù)合物引起的血管炎性病變(如過敏性紫癜等)也有一定療效。①口服：成人每次1mg，每日早晚各1次。對嗜睡明顯者，可僅于睡前服1mg。每日最大劑量為4mg。兒童：每次劑量為：4～6歲，0.4mg；6～9歲，0.5mg；9～14歲，0.6mg，均為每日1～2次。②滴眼：過敏性結(jié)膜炎，滴眼液滴眼，每次1～2滴，qid。③滴鼻：滴鼻液滴鼻，每次1～2滴，每日1～3次。④噴鼻：鼻腔噴霧劑噴鼻，每次0.15～0.3mg(1～2噴)，每日1～3次。

不良反應(yīng)及注意事項^[2]

口服后可出現(xiàn)嗜睡、疲倦、口干、惡心、頭暈、頭痛、體重增加等不良反應(yīng)。個別病人出現(xiàn)過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢、局部水腫等。鼻腔噴霧后可有輕度嗜睡、乏力、鼻干等。經(jīng)眼給藥后，少數(shù)病人可出現(xiàn)一過性眼刺痛感，但不影響效用。個別出現(xiàn)眼瞼炎、眼瞼皮膚炎的過敏現(xiàn)象。偶見結(jié)膜充血，極少出現(xiàn)角膜糜爛等現(xiàn)象。對本藥過敏者、3歲以下兒童禁用。孕婦及哺乳期婦女慎用。

主要參考資料

[1] CN201110410683.4一種富馬酸酮替芬緩釋膠囊及其制備方法

[2] 臨床用藥速查手冊

[3] 酮替芬的臨床應(yīng)用