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【背景及概述】[1][2]
腹瀉是一種常見癥狀，大多數(shù)是由于細(xì)菌或病毒感染造成的，臨床表現(xiàn)為起病急，可伴發(fā)熱、腹痛。病變位于直腸和(或)乙狀結(jié)腸的患者多有里急后重，每次排便量少，有時只排出少量氣體和黏液，粉色較深，多呈黏凍狀，可混血液。
鹽酸洛哌丁胺(Loperamide Hydrochloride)，化學(xué)名為2，2-二苯基-4-(4-對氯苯基-4-羥基哌啶)-N，N-二甲基丁酰胺。該產(chǎn)品由比利時Janssen 公司開發(fā)生產(chǎn)，用于腹瀉的治療。臨床用其鹽酸鹽，商品名為Imodium。鹽酸洛哌丁胺是一種常見的治療腹瀉的藥物，可以作為止瀉藥，或者是長效抗腹瀉藥物，多用于治療急、慢性痢疾。其用于腸壁的阿片受體，阻止乙酰膽堿和前列腺素的釋放，從而抑制腸蠕動，延長腸道內(nèi)容物 的滯留時間；可增加肛門括約肌的張力，因此可抑制大便失禁和便急，也可用于肛門直腸手術(shù)的病人。同時其與腸壁的高親和力和明顯的首過代謝，使其幾乎不進(jìn)入全身血液循環(huán)。目前臨床上最為常用的是鹽酸洛哌丁胺膠囊。
鹽酸洛哌丁胺化學(xué)結(jié)構(gòu)類似氟哌啶醇和哌替啶，但治療量對中樞神經(jīng)系統(tǒng)無任何作用。鹽酸洛哌丁胺是白色或類白色的結(jié)晶性粉末，幾乎無臭，味苦。在乙醇或冰醋酸中易溶，在水中微溶。鹽酸洛哌丁胺藥劑在臨床上用于各種原因引起的非感染性急、慢性腹瀉的對癥治療。但是，該成藥制劑也有其一定的缺憾。例如，市面上常見的鹽酸洛哌丁胺制劑多為膠囊或片劑，而在兒科和老年醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域，約有50％的人對吞服片劑和膠囊有困難，鹽酸洛哌丁胺膠囊或片劑劑型影響了藥物治療的順應(yīng)性。因此開發(fā)新的鹽酸洛哌丁胺劑型也具有重要意義。
【藥理作用】[3]
鹽酸洛哌丁胺化學(xué)結(jié)構(gòu)與地諾分酯相似，在治療量時對中樞神經(jīng)系統(tǒng)無作用。對腸道平滑肌的作用與阿片類及地芬諾酯相似，可抑制腸道平滑肌的收縮，抑制腸蠕動。通過延長食物在小腸的停留時間，鹽酸洛哌丁胺可促進(jìn)水、電解質(zhì)及葡萄糖的吸收，對腸內(nèi)毒素引起的腸過度分泌有顯著抑制作用，但治療劑量時不影響胃酸的分泌。
【藥代動力學(xué)[4]
鹽酸洛哌丁胺與腸壁的高親和力和明顯的首過代謝，使其幾乎不進(jìn)入全身血液循環(huán)。鹽酸洛哌丁胺口服吸收約40%，幾乎全部進(jìn)入肝臟代謝，原形藥的血藥濃度很低。Tmax為4～6小時，t1/2β約為7～15小時，蛋白結(jié)合率97%。大部分經(jīng)膽汁由腸道排泄， 尿中排泄約占5%～10%。
【適應(yīng)癥[3]
急性腹瀉以及各種病因引起的慢性腹瀉，如潰瘍性結(jié)腸炎、科隆病、非特異性結(jié)腸炎、腸激惹綜合征、短腸綜合征等。尤其適用于臨床上應(yīng)用其他止瀉藥效果不顯著的慢性功能性腹瀉。對胃、腸部分切除術(shù)后和甲狀腺功能亢進(jìn)癥引起的腹瀉也有較好療效。
【規(guī)格】[3]
片(膠囊)劑：1mg；2mg。
【用法用量】[43]
成人首次口服4mg，以后每腹瀉1次再服2mg，直至腹瀉停止或用量達(dá)每日16～20mg，連續(xù)5日，若無效則停服。兒童首次服2mg，以后每腹瀉1次服2mg，直至腹瀉停止，最大用量為每日8～12mg?？崭够蝻埱?0分鐘服藥可提高療效。慢性腹瀉待顯效后每日給予4～8mg(成人)，長期維持。
【不良反應(yīng)】[4]
若嚴(yán)格遵循推薦的劑量并注意禁忌癥，長期使用無明顯不良反應(yīng)。 有過敏反應(yīng)（包括皮疹）、胃腸不適、惡心嘔吐、便秘、倦怠、頭暈、口干等不良反應(yīng)報道，但通常不易與腹瀉伴有的癥狀區(qū)別。
【藥物相互作用】[4]
臨床前資料顯示洛哌丁胺是P-糖蛋白前體，洛哌丁胺(單劑量 16mg)與奎尼丁、利托那韋等P-糖蛋白抑制劑合用可導(dǎo)致洛哌丁胺血漿濃度增加2-3倍。在給予臨床推薦劑量(日劑量2-16mg)的洛哌丁胺時，其與p-糖蛋白抑制劑的此種藥動學(xué)相互作用的臨床相關(guān)性尚不清楚。 尚無鹽酸洛哌丁胺與其它藥物相互作用的報道。
【注意事項(xiàng)】[3]
1. 不良反應(yīng)輕微，主要有皮疹、瘙癢、口干及腹脹、腹痛、惡心、食欲不振，偶見嘔吐，也有頭暈、頭痛、乏力等癥狀出現(xiàn)。
2. 嚴(yán)重中毒性或感染性腹瀉慎用，以免止瀉后加重中毒癥狀。重度肝損害者慎用，以免引起藥物過量。因用抗生素而導(dǎo)致偽膜性腸炎患者不宜使用。
【禁忌】[4]
1、禁用于2歲以下的兒童。洛哌丁胺膠囊不宜用于5歲以下的兒童。
2、為對癥治療藥品，對引起腹瀉的病因的治療仍是需要的。
3、不能用于伴有高熱和膿血便的急性細(xì)菌性痢疾的基本治療。
4、禁用于急性潰瘍性結(jié)腸炎及廣譜抗菌素引起的偽膜性腸炎的病人。
【制備】[5]
以2，2-二苯基-γ-丁內(nèi)酯中間體為起始原料，在室溫下于溴化氫-冰醋酸溶液中開環(huán)取代得2，2-二苯基-4-溴丁酸，2，2-二苯基-4-溴丁酸經(jīng)酰化、與二甲胺反應(yīng)制備得二甲基-(四氫-3，3-二苯基-2-呋喃叉)溴化銨，在堿性條件下和羥基哌啶縮合得洛哌丁胺，再于異丙醇-氯化氫溶液中成鹽得鹽酸洛哌丁胺。起反應(yīng)過程如下：
【主要參考資料】[6]
[1] 操鋮；高煜 CN201711202575.1一種鹽酸洛哌丁胺軟膠囊及其制備方法
20171127
[2] 曾垂宇；王佩芳；商鼎.一種穩(wěn)定的鹽酸洛哌丁胺膠囊及其制備方法CN201410369782.6，申請日2014-07-30
[3] 醫(yī)師案頭用藥參考
[3] 鹽酸洛哌丁胺膠囊說明書
[4] 張衛(wèi), 陳年根, 黃劍, 等. 鹽酸洛哌丁胺的合成及成鹽工藝研究[J]. 廣東化工, 2012, 39(8): 75-76.