344-20-7 / 2,6-二溴-4-氟苯酚的制備

背景及概述

鹵代苯酚類化合物是一種重要的有機合成及醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用于合成醫(yī)藥、農(nóng)藥、塑料及橡膠的添加劑、消毒劑及防腐劑等精細(xì)化學(xué)品中。間鹵苯酚類化合物是合成非嗎啡類強效鎮(zhèn)痛藥鹽酸曲馬多，三芳基甲烷噻吩類抗結(jié)核病藥以及4-芳基哌啶類抗瘙癢藥的原料。2，4-二溴苯酚(DBP)是一種重要的有機化工原料，廣泛用于環(huán)氧樹脂、酚醛樹脂、聚氨酯等的反應(yīng)型阻燃劑和合成其他化工原料的中間體。2,6-二溴-4-氟苯酚是制備 α-氨基酸衍生物和抗痙攣藥物的重要中間體。2,6-二溴-4-氟苯酚英文名稱：2,6-DIBROMO-4-FLUOROPHENOL，CAS號：344-20-7，分子式：C6H3Br2FO，分子量：269.894，為白色至淡黃色晶體粉末，密度：2.168 g/cm3，沸點：219.5ºC at 760 mmHg，熔點：55-57°C。

制備

目前，2,6-二溴-4-氟苯酚的合成方法主要是以4-氟苯酚為原料，經(jīng)溴代反應(yīng)得到目標(biāo)化合物[1]?；蛞?,5-二溴-1-氟苯為起始物料經(jīng)硼酸化和氧化兩步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物2,6-二溴-4-氟苯酚。其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 2,6-二溴-4-氟苯酚的合成反應(yīng)式

方法一、

2,6-二溴-1-氟苯硼酸的制備 在 250 mL三口瓶中加入 2，2，6，6-四甲基哌啶(10. 0 g，70. 8mmol)和 160 mL 干燥四氫呋喃，N 2 保護(hù)下，在低溫反應(yīng)器中降溫至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(21. 2 mL，53. 0 mmol)，滴完后，攪拌 30 min，緩慢滴加3,5-二溴-1-氟苯(8. 3 g，35. 2 mmol)，滴完后，攪拌 1h，再緩慢滴加硼酸三異丙酯(10. 0 g，53. 0 mmol)。滴完后，繼續(xù)攪拌 2 h反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)提雜，水相用 1 mol·L－1鹽酸調(diào) pH=3～4，析出固體，抽濾，干燥，用 10 mL 正己烷浸泡打漿，抽濾，干燥，得5. 8 g 2,6-二溴-1-氟苯硼酸。

2,6-二溴-4-氟苯酚的制備 在 250 mL 單口瓶中加入 40 g 水和氫氧化鉀 (1. 2 g，21. 4mmol)，完全溶解后，加入2,6-二溴-1-氟苯硼酸(3 g，10. 7 mmol)，緩慢滴加 30% 的過氧化氫水溶液(6. 07 g，53. 5 mmol)，滴完后，繼續(xù)攪拌 10 min，反應(yīng)完畢，用 1 mol·L－1的鹽酸調(diào)至 pH=5～6，用乙酸乙酯萃取(80 mL×2)，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，蒸干得淡黃色固體粗品，用 5 mL 正己烷浸泡打漿，抽濾，干燥，得 2. 6 g2,6-二溴-4-氟苯酚。

方法二、

在500mL三口燒瓶中加入110.2g(1mol)的4-氟苯酚，然后加入240mL四氯化碳，磁力攪拌下將對甲基苯酚溶解；然后在冰鹽浴下，緩慢滴加單質(zhì)溴58mL(1.1mo1)，約1.5h滴加完畢，放出的溴化氫氣體用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的氫氧化鈉吸收，繼續(xù)在該條件下反應(yīng)5h，將四氯化碳蒸出回收，剩下的淺黃色反應(yīng)物進(jìn)行減壓蒸餾，蒸除殘留的溴，得134g 2,6-二溴-4-氟苯酚，避光保存，質(zhì)譜分析為目的產(chǎn)物，色譜分析純度99％。

結(jié)果與討論

方法一、

2,6-二溴-1-氟苯硼酸的合成：二異丙基氨基鋰(LDA)和 2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基鋰(LTMP)都是大位阻強堿，用于形成碳負(fù)離子。本文考察了這兩種不同的試劑對合成目標(biāo)化合物2,6-二溴-1-氟苯硼酸的影響，3,5-二溴-1-氟苯∶有機鋰試劑的投料比為 1 ∶1. 5 時，兩種試劑對合成2,6-二溴-1-氟苯硼酸的反應(yīng)時間和收率的影響。當(dāng)3,5-二溴-1-氟苯∶ 有機鋰試劑的投料比為 1 ∶ 1. 5 時，以 LTMP 作為有機鋰試劑反應(yīng)時間較短且產(chǎn)率較高。故本文采用 LTMP 作為合成目標(biāo)化合物的有機鋰試劑，并對其投料比進(jìn)行了考察，3,5-二溴-1-氟苯∶ LTMP(n 1 ∶ n 2 )的投料比對反應(yīng)時間和收率的影響。隨著 LTMP 投料比的提高，反應(yīng)時間逐漸縮短，產(chǎn)率也不斷提高。當(dāng)投料比升至 1∶ 1. 5 之后，產(chǎn)率達(dá)到 58. 9%。若繼續(xù)提高投料比，反應(yīng)時間降低不明顯，反而會使反應(yīng)的產(chǎn)率降低。因此，選擇 LTMP 作為有機鋰試劑且3,5-二溴-1-氟苯∶ LTMP(n 1 ∶ n 2 )的投料比為 1 ∶ 1. 5 作為合成2,6-二溴-1-氟苯硼酸的較優(yōu)反應(yīng)條件。

2,6-二溴-4-氟苯酚的合成

通過實驗發(fā)現(xiàn)，是否加堿對反應(yīng)時間和收率的影響較大，本文對這一因素進(jìn)行了考察。在合成2,6-二溴-4-氟苯酚時，加入 KOH不僅能縮短反應(yīng)時間，產(chǎn)率也有所提高。

方法二、

該反應(yīng)為芳香族親電取代反應(yīng)，芳香族化合物在苯環(huán)上沒有取代基的情況下，其電子云分布是較均勻的。而4-氟苯酚在苯環(huán)上有兩個取代基，它們的存在導(dǎo)致原苯環(huán)上均勻的電子發(fā)生變化，易于生成溴代芳香烴衍生物。單質(zhì)溴的滴加速度對反應(yīng)也有影響，即使在低溫下反應(yīng)，如果滴加速度過快，反應(yīng)液中溴的濃度增大，生成副產(chǎn)物的機會就增大。實驗過程也證明了這一點，所以溴的滴加速度應(yīng)盡可能慢。由于該反應(yīng)有溴化氫生成，為了使溴化氫盡快逸出，使反應(yīng)順利進(jìn)行，必須快速攪拌。同時，快速攪拌的另一好處是，使剛剛滴入的溴迅速分散，不會由于攪拌過慢，使滴入的單質(zhì)溴在某一反應(yīng)區(qū)域濃度過大，副產(chǎn)物生成的機會增大，導(dǎo)致目的產(chǎn)物收率降低。溫度對該反應(yīng)起著至關(guān)重要的作用，溫度高，反應(yīng)相當(dāng)劇烈，副產(chǎn)物明顯增多，低溫使反應(yīng)平緩地進(jìn)行-50℃幾乎沒有副產(chǎn)物，但從工業(yè)化角度考慮，選擇-15~-10℃反應(yīng)，所得目的產(chǎn)物2,6-二溴-4-氟苯酚產(chǎn)率明顯提高。

參考文獻(xiàn)

[1]Trivedi N Ｒ，Chandalia S B．A process scheme involving transalkylation reactions to prepare o-bromophenol from phenol［J］．Org Process Ｒes Devo，1999，3(1):5-9．