3430-13-5/5-溴-2-甲基吡啶的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

吡啶及其衍生物廣泛地分布于自然界。許多植物成分如生物堿等的結(jié)構(gòu)中都含有吡啶環(huán)化合物。它們的用途非常廣泛，可用于生產(chǎn)高附加值的精細(xì)化工產(chǎn)品，在制藥工業(yè)、農(nóng)藥工業(yè)以及化學(xué)工業(yè)中占有重要地位。它們是生產(chǎn)許多重要化合物的基礎(chǔ)，是醫(yī)藥、農(nóng)藥、燃料、表面活性劑、橡膠助劑、飼料添加劑、食品添加劑、粘合劑、合成材料等生產(chǎn)中不可缺少的重要原料。5-溴-2-甲基吡啶是一種重要的制藥中間體，在心腦血管藥和呼吸道藥物的生產(chǎn)中具有廣闊的前景，市場(chǎng)潛力巨大。目前其主要采用的合成方法為直接溴代法，由于涉及到取代基的定位效應(yīng)，在反應(yīng)時(shí)會(huì)有3位的異構(gòu)體生成，其比例為45∶55，其沸點(diǎn)僅相差1.5℃，難以通過(guò)精餾等傳統(tǒng)方法進(jìn)行分離提純，一般文獻(xiàn)的報(bào)道對(duì)其提純多以柱層析法分離得到純品，此法即浪費(fèi)時(shí)間，增加成本，而且不適宜大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

應(yīng)用^[2-3]

5-溴-2-甲基吡啶是一種重要的制藥中間體，在心腦血管藥 物和呼吸道藥物的生產(chǎn)中具有廣闊的前景，市場(chǎng)潛力巨大。其應(yīng)用舉例如下：

1. 制備5-溴-2-吡啶甲酸的制備方法，包括以下步驟：以5-溴-2-甲基吡啶為原料，水為溶劑，加熱到80℃，分批加入高錳酸鉀，維持反應(yīng)溫度為85-90℃，加熱時(shí)間為60-100min，將反應(yīng)物蒸餾，過(guò)濾，調(diào)節(jié)pH值，冷卻結(jié)晶。采用本發(fā)明的有益效果是：反應(yīng)條件溫和，易于操作，后處理簡(jiǎn)單，容易放大生產(chǎn)，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)；催化效果好，收率高；原料價(jià)格便宜，生產(chǎn)成本低。反應(yīng)方程式如下：

具體步驟如下：將5-溴-2-甲基吡啶（17.1g，0.1mol）加入250ml三口瓶中，加入100ml水，插上溫度計(jì)和冷凝管，升溫至80℃，分批加入高錳酸鉀（31.6g，0.2mol），再維持反應(yīng)溫度為85℃反應(yīng)60min，再蒸餾，過(guò)濾，用6mol/l鹽酸調(diào)節(jié)pH為3-4，冷卻至室溫，用乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品，摩爾收率為75%。

2. 制備3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛。3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛是一種重要的醫(yī)藥中間體，市場(chǎng)前景良好，3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛能與氨基縮合形成含N的Schiff堿共軛體系，吡啶環(huán)上N原子和環(huán)外亞胺基C=N上的N原子均能與金屬離子配位形成功能性配合物。以5-溴-2-甲基吡啶為起始原料，通過(guò)N-氧化、氰化、酸化、酯化、還原和醛化反應(yīng)后，制備得到產(chǎn)物3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛。該方法合成的3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛純度高、產(chǎn)率高，降低了生產(chǎn)成本，并且合成方法簡(jiǎn)單易行、綠色環(huán)保，為工業(yè)化生產(chǎn)提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。反應(yīng)過(guò)程如下：

具體反應(yīng)步驟如下：

1)N-氧化反應(yīng)：使用間氯過(guò)氧苯甲酸(m-CPBA)為氧化劑，氯仿為溶劑，在低溫條件下氧化5-溴-2-甲基吡啶，得到5-溴-2-甲基吡啶氧化物，通過(guò)飽和NaHCO3溶液除去酸性物質(zhì)，使用無(wú)水 Na2SO4進(jìn)行干燥，最后經(jīng)過(guò)過(guò)濾和濃縮得到黃色固體；

2)氰化反應(yīng)：使用三甲基硅氰(TMSCN)為氰化劑，乙腈為溶劑，加入一定量的三乙胺在100℃條 件下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)得到的混合物經(jīng)硅膠柱純化得到類(lèi)白色或白色固體產(chǎn)物3-溴-6- 甲基-2-氰基吡啶；

3)酸化：在濃HCl中、110℃下將氰基水解為羧基，過(guò)濾，濾液為酸化的粗產(chǎn)品，濾渣通過(guò)堿洗、乙酸乙酯萃取和無(wú)水Na2SO4干燥，得到粗產(chǎn)物2，合并上述兩個(gè)粗產(chǎn)品；

4)酯化：SOCl2將得到的羧酸酰氯化后與甲醇在80℃條件下進(jìn)行酯化反應(yīng)，用硅膠柱 純化得到類(lèi)白色或白色固體3-溴-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯；

5)還原：使用NaBH4為還原劑，乙醇為溶劑，在80℃條件下進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng) NaHCO3溶液洗滌、乙酸乙酯萃取和無(wú)水Na2SO4干燥得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱純化粗產(chǎn)品得到白色液體3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醇；

6)醛：2-碘?；郊姿?IBX)為氧化劑，以乙腈為溶劑，50℃條件下進(jìn)行氧化反應(yīng)；用重結(jié)晶的方法進(jìn)行純化得到最終產(chǎn)品3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛。

制備 ^[3-4]

方法1：一種5-溴-2-甲基-吡啶的合成方法，包括如下步驟：

1)利用6-甲基-3-吡啶甲酸為原料，在酸的存在下，與乙醇在30～80℃下反應(yīng)生成6-甲基-3-吡啶甲酸乙酯；

2)將6-甲基-3-吡啶甲酸乙酯加入氨水中，在-5～60℃下反應(yīng)4～10小時(shí)，得到6-甲基-3-吡啶甲酰胺；

3)將6-甲基-3-吡啶甲酰胺在含有鹵素的氫氧化鈉溶液中，溫度為20～100℃下反應(yīng) 1～6小時(shí)，得到6-甲基-3-氨基吡啶；

4)將6-甲基-3-氨基吡啶加入HBr溶液中，在催化量的CuBr存在下，滴加NaNO2溶液，溫度控制在-10～20℃，反應(yīng)1～6小時(shí)，得5-溴-2-甲基吡啶。

方法2：5-溴-2-甲基吡啶的制備方法，其步驟如下：

1)丙二酸二乙酯和堿金屬反應(yīng)生成鹽，接著滴加5-硝基-2-氯吡啶進(jìn)縮合反應(yīng)，之后在酸性條件下脫羧得5-硝基-2-甲基吡啶；

2)5-硝基-2-甲基吡啶在Pd/C催化劑的催化下，加氫還原，抽濾并蒸干溶劑得5-氨基-2-甲基吡啶；

3)5-氨基-2-甲基吡啶先與酸生成鹽，冷卻至0～-10℃，滴加溴，然后滴加亞硝酸鈉水溶液，之后將溶液調(diào)成堿性，再進(jìn)行萃取、干燥、蒸干得5- 溴-2-甲基吡啶。合成路線(xiàn)如下：

具體如下：將丙二酸二乙酯(42mL，1.28mol)和氫鈉(4.8g，0.2mol)的混合物緩慢升溫至90℃，攪拌1h，再升溫至120℃攪拌30min后冷卻至室溫。滴加 5-硝基-2-氯吡啶(2)(25g，0.16mol)的甲苯(200mL)溶液，滴加完畢，將反應(yīng)液升溫至110℃反應(yīng)1.5h，冷卻至室溫?cái)嚢?5h。減壓蒸除溶劑，加入6NHCl(200mL)，升溫回流4h后冷卻至室溫。碳酸鈉調(diào)成堿性，用乙酸乙酯萃取(6×100mL)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥6h。抽慮，濾液減壓蒸干溶劑溶劑得粗品5-硝基-2-甲基吡啶(3)，20.4g，94％。1HNMR(400 MHz，CDCl3)：δ9.34(s，1H)，8.41(m，1H)，7.37(m，1H)，2.74(s，3H)。

主要參考資料

[1] CN200910029228.2一種5-溴-2-甲基吡啶的合成方法

[2] CN201510356878.3一種5-溴-2-吡啶甲酸的制備方法

[3] CN201610505818.8一種3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛的制備方法

[4] CN200910097327.45-溴-2-甲基吡啶的制備方法