337958-60-8 / 5,7-二氯-1,6-萘啶的制備方法

背景及概述^[1]

5,7-二氯-1,6-萘啶是一種有機(jī)中間體，可由2-氯煙酸與乙酰乙酸乙酯為原料先制備2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)煙酸，然后再與三氯氧磷反應(yīng)得到5,7-二氯-1,6-萘啶。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

步驟1：2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)煙酸的合成

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向叔丁醇鉀(33.7g)和異丙醇(500ml)的混合物中緩慢滴加乙酰乙酸乙酯(26.0g)，滴加完畢之后，再繼續(xù)攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入無(wú)水醋酸銅(5.5g，0.03mol)和2-氯煙酸(15.8g)，加熱至80℃攪拌4小時(shí)。冷卻到室溫，用水(500mL)猝滅，接著用2N稀鹽酸將pH調(diào)節(jié)至4。加入乙酸乙酯(500mL)，攪拌20分鐘后過(guò)濾，濾液分液，有機(jī)相減壓濃縮，向殘留物加入甲苯(300mL)，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾后得到2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)煙酸(15.5g)。

步驟2：1，6-萘啶-5，7(6H，8H)-二酮的合成

0℃下，向2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)煙酸(15.5g)的四氫呋喃(200mL)溶液中加入三乙胺(7.5g)和氯甲酸乙酯(9.6g)，反應(yīng)液升至室溫?cái)嚢?小時(shí)。緩慢地加入氨水(5mL)，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。加入水(100mL)，用稀鹽酸將pH調(diào)節(jié)至7。過(guò)濾后得到1，6-萘啶-5，7(6H，8H)-二酮(6.5g)。

步驟3：5，7-二氯-1，6-萘啶的合成

將1，6-萘啶-5，7(6H，8H)-二酮(6.5g)溶于三氯氧磷(150mL)中，冷卻到0℃，加入N，N-二異丙基乙胺(10.4g)，然后加熱到100℃后再攪拌16小時(shí)。冷卻到室溫，減壓下蒸除去三氯氧磷，加入冷水(100mL)，過(guò)濾，固體真空干燥后得到5，7-二氯-1，6-萘啶(4.0g)。

報(bào)道二、

步驟1 ： N?(2,6? 二氯 ?4? 吡啶基 )?2,2? 二甲基丙酰胺

2,6?二氯?4?氨基吡啶（10克，61.3毫摩爾）(Aldrich)和三乙胺（10.69毫升，77毫摩爾）在二氯甲烷（DCM）（75毫升）中合并并在冰浴中冷卻。逐滴加入在DCM（15毫升）中的2,2?二甲基丙酰氯（8.30毫升，67.5毫摩爾）(Aldrich)并在使其升溫整夜的同時(shí)攪拌該混合物，從而產(chǎn)生清澈的深橘色溶液。LCMS表明良好轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。該溶液用水和飽和NaHCO3（各100毫升）洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮產(chǎn)生深橘色固體。將粗產(chǎn)物吸收于最低量的DCM中并施加到320g Companion XL硅膠柱上，用環(huán)己烷中的0% EtOAc洗脫2CVs，然后用環(huán)己烷中的0?15% EtOAc洗脫12CVs，然后在15%下保持2CV。合并適當(dāng)?shù)酿s分并蒸發(fā)產(chǎn)生黃色固體狀的標(biāo)題化合物（11.59克）。

LCMS (方法B): Rt = 1.13min, MH+ 247/249。

步驟2 ： 5,7-二氯-1,6-萘啶

將N?(2,6?二氯?4?吡啶基)?2,2?二甲基丙酰胺（1克，4.05毫摩爾）在氮?dú)庀挛沼赥HF（10毫升）中并冷卻至<?70℃。經(jīng)30分鐘添加正丁基鋰（4.05毫升，10.12毫摩爾，在己烷中的2.5M溶液），以使溫度保持低于?60℃，然后在?70℃以下攪拌1小時(shí)。經(jīng)30分鐘加入在THF（2毫升）中的(2E)?3?(二甲基氨基)?2?丙烯醛（0.607毫升，6.07毫摩爾），以使溫度保持低于?60℃。該反應(yīng)在?70℃以下攪拌20分鐘，然后使其升溫至室溫。LCMS表明沒(méi)有留下原材料，因此用5M HCl（5毫升）猝滅反應(yīng)并回流整夜。LCMS表明良好轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物，因此將反應(yīng)冷卻至室溫。該反應(yīng)混合物用固體K2CO3堿化并用EtOAc（4x25毫升）萃取。合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮產(chǎn)生棕色固體。將粗產(chǎn)物施加至samplet并使用40+M柱，用環(huán)己烷中的12%二乙醚洗脫2CVs，然后用環(huán)己烷中的12%?63%二乙醚洗脫10CVs，然后在63%下保持5CVs。合并適當(dāng)?shù)酿s分并蒸發(fā)產(chǎn)生黃色固體狀的標(biāo)題化合物（0.42克）。

LCMS (方法B): Rt = 0.89min, MH+ 199/201。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201880015782.2 用于IDO和TDO雙重抑制劑的脲類化合物

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201180031841.3 作為SYK抑制劑的7-(1H-吡唑-4-基)-1,6-萘啶化合物