334618-23-4/(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽是重要的化工及醫(yī)藥藥物合成中間體

【概述】

( R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽作為一手性化合物，是重要的化工及醫(yī)藥藥物合成中間體，在化工及醫(yī)藥界有著重要的應(yīng)用，是新型精細(xì)化工，低毒農(nóng)藥，高附加值醫(yī)藥以及化學(xué)助劑的重要中間體，醫(yī)藥界主要用來合成二肽基肽酶 IV( DPP-IV) 抑制劑，如曲格列汀，阿格列汀等糖尿病藥物，市場(chǎng)需求量大，具有一定的研究意義。

【簡(jiǎn)介】

中文名：(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽

別 名：(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽

英文名：( R)-3-aminopiperdine dihydrochloride

分子式:C5H14Cl2N4

分子量:173.087

CAS 號(hào)：334618-23-4

性 狀：白色至類白色晶體。

熔 點(diǎn)：190-195 ℃。

結(jié)構(gòu)式：

【合成工藝】

（R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽主要有以下幾種合成方法: 1、以 3-氨基吡啶為起始原料，經(jīng)催化氫化還原得到外消旋的 3-氨基哌啶，然后用手性試劑拆分，得到( R)-3-氨基哌啶，此方法收率較低，且在催化還原 3-氨基吡啶時(shí)需要高壓釜和價(jià)格昂貴的催化劑，實(shí)際操作中比較困難； 2、以 D-鳥氨酸鹽酸鹽為起始原料，在-78-45 ℃之間與二氯亞砜反應(yīng)，再通過強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂得到( R)-3-氨基哌啶-2-酮粗品，純化后通過 LiAlH4還原成(R)-3-氨基哌啶，最后成鹽酸鹽，此方法以手性原料鳥氨酸為起始原料，合成過程中會(huì)出現(xiàn)外消旋現(xiàn)象，同時(shí)鳥氨酸的價(jià)格昂貴，反應(yīng)在深低溫(-78 ℃) 條件下進(jìn)行，操作性較差，同時(shí)用到了容易爆炸的四氫鋁鋰，增加了操作成本； 3、以煙酰胺為原料通過催化氫化還原，Boc 保護(hù)，Hofman 降解，手性拆分，脫保護(hù)成鹽酸鹽，此步反應(yīng)條件較前幾個(gè)路線較為溫和，雖然在煙酰胺的催化氫化時(shí)條件較為苛刻，但是有很大的改進(jìn)空間；4、以外消旋的3-哌啶甲酰胺為原料，通過細(xì)菌( Cupriavidussp. KNK-J915 )將(S)-3-哌啶甲酰胺分解，得到(R)-3-哌啶甲酰胺，然后氨基的 Boc 保護(hù)，Hofman降解，脫保護(hù)成鹽酸鹽，此方法較為新穎，通過細(xì)菌( Cupriavidus sp. KNK-J915) 將S 構(gòu)型的異構(gòu)體作為碳源分解而得到相反構(gòu)型的 R 型異構(gòu)體，但是細(xì)菌分解的分離工藝要求很高，操作成本大，目前暫時(shí)難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)；

【工藝改進(jìn)】

采用 D-扁桃酸拆分外消旋的3-哌啶甲酰胺，降低了成本，同時(shí)S-3-哌啶甲酰胺可以回收，但是3-哌啶甲酰胺和D-扁桃酸的價(jià)格還是相對(duì)較為昂貴，同時(shí)由于沒有實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，很難實(shí)現(xiàn)市場(chǎng)穩(wěn)定的供應(yīng)。開發(fā)探索設(shè)計(jì)出了一條操作簡(jiǎn)便、收率較高、有適于工業(yè)應(yīng)用價(jià)值的路線，即以 3-哌啶甲酸乙酯為原料，經(jīng)手性拆分，Boc保護(hù)，胺解，Hofman 降解，脫保護(hù)成鹽酸鹽。

【應(yīng)用前景】

(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽其主體結(jié)構(gòu)屬于哌啶類化合物。哌啶俗稱六氫哌啶，主要用于制造止痛藥、局部麻醉藥等合成藥物，以及環(huán)氧樹脂固化劑、橡膠硫化劑、催化劑等，是重要的新型雜環(huán)類化合物。哌啶衍生物在醫(yī)藥領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用，目前此類化合物作為中間體合成的藥物種類繁多，有些藥物應(yīng)用廣、療效快、毒副作用小，廣泛應(yīng)用于臨床治療中，具有其它藥物不可替代的作用。從上世紀(jì)二十年代初開始著力于哌啶類化合物的研究，先后針對(duì)哌啶環(huán)上不同的取代基提出了一些合成方法；并將所合成的化合物應(yīng)用到醫(yī)藥領(lǐng)域，開發(fā)出的許多哌啶類藥物在臨床治療中得到了廣泛的應(yīng)用。近幾年以哌啶化合物合成的新藥報(bào)道很多，其應(yīng)用領(lǐng)域也有了一些新的突破。隨著醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，哌啶胺類化合物將會(huì)越來越受到廣大化學(xué)工作者和醫(yī)藥工作者的關(guān)注。

【參考文獻(xiàn)】

[1]江潔瀅,游莉,鄧俊豐,張曉,劉瑜.(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的合成工藝研究[J].化學(xué)研究與應(yīng)用,2015,27(05):730-732.

[2]陸潮勇. （R）-3-氨基哌啶雙鹽酸合成工藝改進(jìn)[D].華東理工大學(xué),2011.