33184-16-6/5-氟-2-甲基苯甲酸的制備

背景及概述^[1][2]

5-氟-2-甲基苯甲酸是一種重要的電子化學(xué)品光引發(fā)劑的原料，同時(shí)也是一個(gè)極有發(fā)展?jié)摿Φ尼t(yī)藥中間體。目前，關(guān)于5-氟-2-甲基苯甲酸的合成方法主要有以下幾種：（1）Johansson等人在強(qiáng)堿性條件下直接加熱水解5-氟-2-甲基苯腈，得到5-氟-2-甲基苯甲酸（WO2004110344，2004.12.23）。方法簡(jiǎn)單，收率也很高，但原料5-氟-2-甲基苯腈的合成路線比較復(fù)雜，成本較高。（2）Brunck等人以2-溴-5-氟甲苯為原料，通過(guò)格式反應(yīng)，得到鎂鹽，再與干冰反應(yīng)得到5-氟-2-甲基苯甲酸（US6342504,2002.01.29）。Rudolph等人以2-溴-5-氟甲苯為原料，通過(guò)低溫下（-78℃）與丁基鋰發(fā)生鋰化反應(yīng)，再與干冰反應(yīng)得到5-氟-2-甲基苯甲酸（WO2004050651,2004.06.15）。這兩種方法反應(yīng)條件都比較苛刻，要求無(wú)水無(wú)氧下反應(yīng)，鋰化反應(yīng)還要求超低溫操作，不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。而且原料2-溴-5-氟甲苯的合成也比較復(fù)雜，成本較高。（3）Gohier等人以5-氟苯甲酸為原料，與仲丁基鋰或叔丁基鋰直接發(fā)生拔氫反應(yīng)，得到鋰鹽，再與碘甲烷發(fā)生置換反應(yīng)，得到5-氟-2-甲基苯甲酸（JournalofOrganicChemistry,70(4)，1501-1504;2005）。這類反應(yīng)不僅反應(yīng)條件苛刻，而且異構(gòu)體較多，精制麻煩，收率較低。

5-氟-2-甲基苯甲酸

制備^[2]

2,2,2-三氯-1-（5-氟-2-甲基苯基）乙酮及其異構(gòu)體的合成：

在2000ml四口反應(yīng)瓶中，依次加入間氟甲苯110克（1mol），1,2-二氯乙烷550克，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，降溫到0度左右，加入無(wú)水三氯化鋁146.3克（1.1mol），然后開始滴加三氯乙酰氯200.2克（1.1mol），控溫在0至10度之間，滴加結(jié)束后，用HPLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，當(dāng)間氟甲苯剩余0.5%以下時(shí)，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液緩慢倒入約800克5%冷鹽酸水中，攪拌全溶后，靜置分層，將上層水相去除，有機(jī)相再水洗一次。分析顯示，產(chǎn)品2,2,2-三氯-1-（5-氟-2-甲基苯基）乙酮含量76%左右，異構(gòu)體含量23%左右。有機(jī)相不進(jìn)一步處理，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。

5-氟-2-甲基苯甲酸及其異構(gòu)體的合成：

往上步有機(jī)相中，加入30%的氫氧化鈉水溶液440克，攪拌一小時(shí)后，用濃鹽酸調(diào)PH值至3-4，靜置分液，去除水相，然后再用水洗滌一次，常壓蒸餾去除溶劑，得到粗品約148克。

5-氟-2-甲基苯甲酸的分離精制：

將第二步的粗品中，加入甲苯360克，加熱至回流，溶清后，降溫到20度左右，過(guò)濾，干燥，得到產(chǎn)品94克，總收率61%，純度（HPLC）98.5%左右。

主要參考資料

[1]趙昊昱. (2013). 5-氟-2-甲氧基苯硼酸的合成. 化學(xué)試劑, 35(002), 178-182.

[2] 王雪, & 馮殿隆. (2008). 2-氟-3-三氟甲基苯甲酸的合成. 醫(yī)藥化工, 000(007), 15-16.

[3] 杜煜, 李卓榮, & 郭惠元. (2001). 2,4—二氯—5—氟—6—甲基苯甲酸的新合成法. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 32(2), 77-79.