33184-16-6/5-氟-2-甲基苯甲酸的應(yīng)用

概述

【英文名稱】5-Fluoro-2-methylbenzoic acid

【分子式】C8H7FO2

【分子量】154.138

【CA登錄號(hào)】33184-16-6

【物理性質(zhì)】白色至淡黃色晶體粉末，密度：1.3±0.1 g/cm3；沸點(diǎn)：262.1±20.0 °C at 760 mmHg；閃點(diǎn)：112.3±21.8 °C；熔點(diǎn)：130-132°C。折射率：1.533。

【制備和商品】國(guó)內(nèi)外試劑公司均有銷售。

【注意事項(xiàng)】吸入、皮膚接觸和吞食有害。 本產(chǎn)品只能由具有適當(dāng)資格的人員處理或在其密切監(jiān)督下處理。在處理和使用具有潛在危險(xiǎn)的化學(xué)品時(shí)，誰(shuí)應(yīng)該考慮到火災(zāi)，儲(chǔ)存在密閉容器中。

應(yīng)用

一種醫(yī)學(xué)中間體。如可以作為Rucaparib，首個(gè)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 （PARP） 抑制劑的合成原料[1]。后者是輝瑞醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的一種有效的抗腫瘤藥品。也用于制備作為大麻素受體配體的新型亞氨基噻唑衍生物[2-4]。也是一種重要的電子化學(xué)品光引發(fā)劑的原料。

圖1：采用5-氟-2-甲基苯甲酸作為第一步反應(yīng)物合成抗癌藥物Rucaparib的步驟[1]

制備

目前，關(guān)于5-氟-2-甲基苯甲酸的合成方法主要有以下幾種：（1）Johansson等人在強(qiáng)堿性條件下直接加熱水解5-氟-2-甲基苯腈，得到5-氟-2-甲基苯甲酸。方法簡(jiǎn)單，收率也很高，但原料5-氟-2-甲基苯腈的合成路線比較復(fù)雜，成本較高[5]。（2）Brunck等人以2-溴-5-氟甲苯為原料，通過(guò)格式反應(yīng)，得到鎂鹽，再與干冰反應(yīng)得到5-氟-2-甲基苯甲酸[6]。Rudolph等人以2-溴-5-氟甲苯為原料，通過(guò)低溫下（-78℃）與丁基鋰發(fā)生鋰化反應(yīng)，再與干冰反應(yīng)得到5-氟-2-甲基苯甲酸[7]。這兩種方法反應(yīng)條件都比較苛刻，要求無(wú)水無(wú)氧下反應(yīng)，鋰化反應(yīng)還要求超低溫操作，不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。而且原料2-溴-5-氟甲苯的合成也比較復(fù)雜，成本較高。（3）Gohier等人以5-氟苯甲酸為原料，與仲丁基鋰或叔丁基鋰直接發(fā)生拔氫反應(yīng)，得到鋰鹽，再與碘甲烷發(fā)生置換反應(yīng)，得到5-氟-2-甲基苯甲酸[8]。這類反應(yīng)不僅反應(yīng)條件苛刻，而且異構(gòu)體較多，精制麻煩，收率較低。

參考文獻(xiàn)：

[1] 耿元碩, 胡珀, 王欣,等. 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑Rucaparib的合成研究[J]. 精細(xì)化工中間體, 2012, 42(005):48-52.

[2] Hardy, J., et al.: Science, 297, 353 (2002).

[3] Mathis, C., et al.: J. Med. Chem., 46, 2740 (2003).

[4] Zeng, F., et al.: Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 3015 (2006).

[5] WO2004110344，2004.12.23

[6] US6342504,2002.01.29

[7] WO2004050651,2004.06.15

[8] Journal of Organic Chemistry,70(4)，1501-1504;2005