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依托咪酯于1964年合成，1972年被用于臨床后，很快由于它的理想藥代動力學特點即對心血管血流動力學穩(wěn)定、呼吸抑制小、中樞神經系統(tǒng)腦保護的良好影響變得流行。這些優(yōu)點使它被用于兒童和成年人的麻醉誘導和維持。自從上世紀80年代以來，有了依托咪酯抑制腎上腺皮質功能的臨床報道。依托咪酯可引起可逆性、劑量依賴的腎上腺皮質抑制，是通過抑制1-1β羥化酶實現(xiàn)的，這種酶是一種在線粒體中把膽固醇轉化為皮質醇的重要酶。
20世紀90年代，對于依托咪酯作用位點以及副作用的研究更加深入；注射痛、淺表性靜脈炎、肌顫、惡心嘔吐等副作用相繼被發(fā)現(xiàn)；此后，與依托咪酯有了風險和收益率的比較，人們對于依托咪酯的應用開始持不同觀點。最近幾年，隨著對依托咪酯更加深入的研究，依托咪酯的應用領域也更加寬廣，副作用及抑制副作用的方法也更加明晰。
1.1結構和作用位點
依托咪酯是一種包含咪唑基的羧化物。這不同于任何一種靜脈麻醉誘導藥。這種麻醉藥物的效應包含催眠、遺忘、抑制疼痛反應。依托咪酯的專屬作用位點是γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）A型（GABAA）受體，而依托咪酯的作用原理主要增強位點對GABA遞質的親和力。
不同濃度的依托咪酯對GABAA受體具有兩種效應：依托咪酯介導調節(jié)GABA的激活和直接激活。GABA激活：在臨床劑量相關濃度，依托咪酯通過激動劑正向調節(jié)GABAA受體活性。在依托咪酯的作用下，較低濃度的GABA便能激活GABA受體。在超過臨床劑量時，依托咪酯直接作用于GABAA受體通道或GABA變異通道，即使在沒有GABA的情況下，也可以產生類似GABA的活性，這種激活稱為直接激活。
這一特性在靜脈麻醉藥中只有依托咪酯具備。依托咪酯結構式中包含一個咪唑環(huán)，而這可能與腎上腺類固醇生成酶相互作用。其抑制腎上腺皮質醇的合成通過阻斷1-1β羥化酶實現(xiàn)。此外，依托咪酯能夠激發(fā)擬交感活動的α-2B腎上腺素能受體，而在注射過程中保持血流動力學的穩(wěn)定;同時也對瞬時感受A1（transientreceptor potentialA1，TRPA1）陽離子通道（負責感受靜脈注入的疼痛作用的通路）進行激活。
1.2藥代動力學和藥效學依托
咪酯主要的劑型為水劑和脂肪乳劑，脂肪乳劑因其更小的臨床副作用而更為流行。依托咪酯誘導期間，丘腦皮質神經束經歷了抑制與興奮的平衡轉變，所以會偶發(fā)肌痙攣。單次給予依托咪酯后，蘇醒迅速。由于依托咪酯迅速被水解，產物為沒有藥理學作用的復合物；所以，應用依托咪酯幾乎沒有藥物的殘留或蓄積效應。血漿中對依托咪酯的清除可以用開放三室模型來描述。初始分布半衰期為2.7min，再分布半衰期為29min，消除半衰期為2.9~5.3h。依托咪酯的肝臟清除率高。作用到不同效應室的消除半衰期不同，這就導致了不同效應室持續(xù)效能的時間不同，如鎮(zhèn)靜和催眠持續(xù)時間大約為8min，而腎上腺皮質的抑制持續(xù)時間大約為48h，也有學者認為，腎上腺皮質的抑制作用會持續(xù)到72h。
2.1麻醉的快速誘導與麻醉維持
麻醉的快速誘導被用于麻醉、危重癥監(jiān)護和突發(fā)醫(yī)療事件等情況，目的是迅速誘導，使患者喪失意識，減輕插管反射，進行氣道保護和通氣支持。由于大多數(shù)需要進行麻醉快速誘導的患者往往有器官功能紊亂。所以，麻醉的快速誘導對麻醉藥品有兩點要求：能立刻起效和血流動力學相對穩(wěn)定。因為誘導后的低血壓和術后的住院時間延長以及病死率的上升都是相關的。這樣，在特殊人群（如老年人、心血管高?；颊撸┲校劳羞漉ハ啾扔诒捶痈鼙蝗藗兘邮?。
有學者認為，在嚴重創(chuàng)傷狀態(tài)下，應用依托咪酯導致腎上腺皮質功能不全會增加患者的副作用發(fā)生率或病死率。Jabre等做了依托咪酯多中心隨機對照的單盲研究試驗，研究對象絕大多數(shù)都是創(chuàng)傷、敗血癥患者。在656例重癥患者中，都需要鎮(zhèn)靜以滿足緊急插管。
鎮(zhèn)靜用藥分別是氯胺酮和依托咪酯。盡管依托咪酯組有更高的腎上腺功能不全發(fā)生率，但就插管條件、后續(xù)的器官衰竭評分、嚴重的不良反應事件或急救應用誘導藥物28d的病死率來看，依托咪酯和氯胺酮沒有明顯的不同。單次靜脈注射依托咪酯的誘導劑量是0.2~0.3mg/kg，一個體循環(huán)后可以出現(xiàn)意識喪失，大約為100s。隨后可以按照5~20μg·kg-1·min-1的泵速維持。單次誘導劑量的作用時間與劑量呈直線相關。依托咪酯多次給藥或輸注后仍可迅速蘇醒。
依托咪酯6.5mg/kg經直腸給藥可用于兒童的麻醉誘導，4min即可產生催眠作用。而血流動力學沒有明顯變化，蘇醒較為迅速。麻醉維持可用多種輸注方法。如血漿濃度靶控輸注（targetcontrolledinfusion，TCI）和恒速輸注。達到催眠所需的血藥濃度為300~500μg/L。以恒速輸注為例：先以100μg·kg-1·min-1速度快速輸注10min，然后以10μg·kg-1·min-1持續(xù)輸注?；颊咛K醒前10min停止輸注。另有研究顯示，持續(xù)輸注時，注射痛、肌顫、靜脈炎的發(fā)生率均會降低。
2.2程序鎮(zhèn)靜
程序鎮(zhèn)靜是指應用最小的侵害性干涉來獲得鎮(zhèn)靜和一定程度的鎮(zhèn)痛效果。因此，相對于通常插管時的順序誘導，程序鎮(zhèn)靜對于有心血管循環(huán)或呼吸系統(tǒng)有高風險的患者進行干預，因能夠降低應激反應而更被人青睞。在內鏡治療、血管介入及小兒或不能配合的患者的醫(yī)學成像領域中，依托咪酯的使用可以減輕患者的應激反應。這在血流動力學不穩(wěn)定，尤其是低血壓的患者中將尤其受益。理想的程序鎮(zhèn)靜劑具有鎮(zhèn)靜、陣痛及低的呼吸、循環(huán)抑制的特點。依托咪酯沒有鎮(zhèn)痛的功能，所以臨床上應用依托咪酯程序鎮(zhèn)靜時需輔以阿片類鎮(zhèn)痛藥。在急診室中成年人使用依托咪酯的鎮(zhèn)靜效果較丙泊酚有更小的呼吸抑制等副作用。
兒童中使用依托咪酯作程序鎮(zhèn)靜時，比起咪達唑侖有更短的蘇醒時間；比起丙泊酚，血流動力學更加穩(wěn)定。國內有學者認為TCI依托咪酯0.3~0.4mg/L時，鎮(zhèn)靜深度適中、循環(huán)平穩(wěn)、沒有呼吸抑制，可以較好地應用于臨床深度鎮(zhèn)靜。
2.3依托咪酯與休克、敗血癥
在2014年的一份大數(shù)量的回顧性隊列分析中，把成年人中有敗血癥、膿毒血癥、感染性休克的ICU患者作為研究對象，把院內病死率作為主要的終末考察指標。結果表明，1102例患者中，接受單次劑量的依托咪酯麻醉誘導的患者，與應用其他靜脈誘導藥物的患者相比，沒有顯現(xiàn)更高的ICU或院內病死率，沒有增加血管活性藥物的用量，沒有增加機械通氣的時長，也沒有增加住院的天數(shù)。退一步說，應用依托咪酯的患者一開始生命狀態(tài)大多十分危重，盡管沒有指南推薦使用依托咪酯，臨床工作者傾向選擇依托咪酯誘導插管，而這就可能產生了統(tǒng)計學中的選擇偏倚。即在插管誘導時依托咪酯的患者條件要更為嚴峻。應用依托咪酯的這類患者，其死亡的原因多歸于多種臟器功能衰竭。所以，盡管存在著爭議，但事實上依托咪酯在休克患者中的應用仍可作為最佳選擇之一。
2.4依托咪酯與心外手術
在心血管疾病的患者中，依托咪酯因其對心臟、循環(huán)血管較小的抑制作用而備受青睞。鑒于其對于腎上腺皮質功能的抑制，不建議誘導時的劑量超過0.3mg/kg。最近幾十年研究中，在心肺轉流中、低溫以及血液稀釋等條件下，依托咪酯對心肌的抑制主要是劑量依賴的心肌收縮力的改變。在離體心肌的實驗中，只有在依托咪酯遠大于臨床使用量時才會使心肌張力下降。
對有心臟并發(fā)癥的患者（如充血性心力衰竭、心肌梗死、卒中、心室收縮或舒張功能紊亂、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、肺動脈高壓、腎功能不全、老年患者），依托咪酯對于維持血流動力學相對恒定十分必要，可減少圍手術期不良事件的發(fā)生。血壓較低時，術后的病死率、住院時間等均向惡性方向發(fā)展。一項隨機雙盲研究表明，在66例主動脈狹窄的患者中，與依托咪酯比較，丙泊酚需要更多的去氧腎上腺素來進行血壓過低的干預治療。另一份小樣本的隨機試驗中，依托咪酯在冠狀動脈手術中誘導時引起血壓下降的程度要低于丙泊酚。以上所示，依托咪酯對于心臟手術的誘導相對于其他種類的靜脈麻醉藥物有其獨特的優(yōu)勢。
2.5依托咪酯與其他手術
在顱內，通過直接的收縮血管機制，依托咪酯降低了顱內壓、大腦的血流速率以及氧的代謝率。李冰和戴體俊證明了插管時，依托咪酯引起的大腦中動脈血流速率波動的抑制較丙泊酚和地佐辛弱。依托咪酯的誘導劑量導致自主呼吸出現(xiàn)不適的情況也較其他靜脈麻醉藥少，其在誘導時產生的潮氣量減低由呼吸頻率加快所代償，而其低組胺釋放風險使其在一些呼吸系統(tǒng)疾病患者的誘導方面有其獨特的優(yōu)勢。在內鏡下逆行胰腺管造影術（endoscopic retrogradecholangio-pancreatography，ERCP）中，依托咪酯的使用與丙泊酚比較，在鎮(zhèn)靜效果和呼吸抑制的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學意義。
另外，一些短小的手術（如無痛人工流產手術、內鏡檢查、膀胱鏡檢查等）因依托咪酯具有的給藥方法簡單、快速起效、效應持續(xù)時間短、注射后血流動力學穩(wěn)定等特點而順利實施。
3.1腎上腺皮質功能不全
依托咪酯的最大副作用是短暫的腎上腺皮質合成抑制。20世紀80年代，在志愿者和手術患者的前瞻性對照研究中，人們證實了依托咪酯對腎上腺皮質抑制的這一副作用，即使使用一次也能產生。在20世紀末，研究者們未曾應用依托咪酯進行麻醉維持。21世紀初，有學者對依托咪酯的麻醉維持進行了研究，同時對皮質醇抑制程度進行了監(jiān)測，得出了“依托咪酯抑制腎上腺皮質功能，但在24h內腎上腺皮質即恢復對促腎上腺皮質激素的反應。TCI依托咪酯可安全用于無腎上腺皮質功能低下患者的全憑靜脈麻醉”的結論。在此之后，李優(yōu)春和王志萍研究得出了“依托咪酯對腎上腺皮質功能的抑制是短暫的，可安全地用于4h內無腎上腺皮質功能不全患者的全身麻醉維持”的結論。
最近幾年，應用TCI依托咪酯技術在一些手術中體現(xiàn)出優(yōu)勢：TCI依托咪酯聯(lián)合瑞芬太尼應用于老年手術患者的麻醉誘導，較傳統(tǒng)麻醉方法效果更好，并能縮短患者的蘇醒時間，減輕患者蘇醒時的痛苦；依托咪酯可用于腹腔鏡膽囊切除術患者的全身麻醉誘導和維持。用于麻醉誘導時維持血流動力學平穩(wěn)優(yōu)于丙泊酚。研究表明依托咪酯對腎上腺皮質抑制的潛在能力要遠遠超過麻醉效能。達到腎上腺皮質功能的抑制，需要的血漿濃度為10μg/L，然而達到鎮(zhèn)靜催眠效果，需要的血漿濃度為200μg/L以上。由于依托咪酯經肝臟微粒體酶系統(tǒng)水解為無活性的物質。它的鎮(zhèn)靜催眠作用和對腎上腺皮質抑制作用可能因肝臟微粒體活性受損或肝衰竭而受到影響。
3.2依托咪酯與肌陣攣
研究指出依托咪酯引發(fā)的肌陣攣并非起源于癲癇灶，而是大腦皮質下脫抑制所致，肌陣攣發(fā)生時，神經系統(tǒng)檢查并未見異常。也有研究發(fā)現(xiàn)，依托咪酯作用于受體，抑制中樞神經網狀激活系統(tǒng)，表現(xiàn)為皮質下不被抑制，即在皮質下活動抑制前，皮質活動已經被抑制。而丘腦皮質神經束經歷了抑制與興奮的平衡轉變，導致肌陣攣的發(fā)生。小劑量非去極化型肌松藥、咪達唑侖、瑞芬太尼、硫酸鎂或預先給予小劑量的依托咪酯0.03mg/kg、芬太尼和利多卡因均可減輕依托咪酯的肌陣攣發(fā)生率。
而國外有學者比較了以上幾種依托咪酯抑制肌陣攣的方法，認為預先給予小劑量的依托咪酯抑制肌陣攣的發(fā)生最好。李志高等認為一定濃度的羥考酮可抑制中老年患者全身麻醉誘導期依托咪酯所致肌陣攣。
3.3依托咪酯與認知功能障礙
依托咪酯對于不同年齡人群的使用影響可能是不盡相同的。繆慧慧等研究發(fā)現(xiàn)以依托咪酯為主的全憑靜脈麻醉對老年患者腹部手術血流動力學及早期術后認知功能障礙的發(fā)生率與丙泊酚差異無統(tǒng)計學意義。蔡立松等認為“在老年患者中使用依托咪酯進行麻醉，能有效改善患者認知功能，降低腦氧代謝，對患者大腦發(fā)揮保護作用”。然而在小兒應用中，依托咪酯可能會導致不同程度的認知功能障礙。
謝景遠等發(fā)現(xiàn)“在應用依托咪酯全憑靜脈麻醉1~3歲患兒中，術后早期出現(xiàn)不同程度可逆的認知功能下降，而在術后3個月內患兒的認知功能能自行恢復”。所及，依托咪酯對認知功能的影響還需要進一步研究。
3.4依托咪酯的其他副作用
依托咪酯有一定的惡心嘔吐發(fā)生率，依托咪酯的脂質乳劑引起術后惡心嘔吐的發(fā)生率與丙泊酚相同。有報道稱，依托咪酯合用芬太尼可增加惡心嘔吐的發(fā)生率。依托咪酯注射48~72h后，注射的靜脈可發(fā)生淺表性血栓性靜脈炎，單獨通過較細（21G）的靜脈留置針給藥時發(fā)生率可以達到20%。注射痛的發(fā)生率與丙泊酚相類似，在依托咪酯使用前，事先給予20~40mg的利多卡因基本上可以消除疼痛。選用管徑較粗的外周靜脈或中心靜脈給藥或術前給予苯二氮類藥物也可以減輕疼痛發(fā)生率。另外，依托咪酯也能增強非去極化肌松藥的神經肌接頭阻滯作用。
依托咪酯從問世以來就有其鮮明的臨床優(yōu)勢，因其誘導迅速，血流動力學穩(wěn)定，幾乎無藥物殘留等優(yōu)勢廣泛應用于臨床。但不可否認，它也有一定的臨床副作用，而這些副作用一定程度上阻礙了依托咪酯的臨床應用。隨著研究的更加深入，副作用通過一些辦法可以在一定程度上進行彌補，這就使依托咪酯的臨床應用領域更加廣泛。