33075-00-2 / 頭孢硫脒的用法用量

背景及概述^[1][2]

頭孢硫脒（Cephathiamidine），化學(xué)名為（6R,7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[α-（N,N-二異丙基脒硫基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭，有引濕性，在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶。頭孢硫脒的抗菌譜與頭孢噻吩相似，對金葡菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌的作用較強，對腸球菌有獨特的抗菌活性，主要用于金葡菌、肺炎球菌及鏈球菌所致呼吸道感染，膽道感染、尿路感染、婦科感染、敗血癥、肺炎、腦膜炎等感染。

制備^[1]

一種頭孢硫脒的制備工藝，包括頭孢硫脒粗品的合成和頭孢硫脒的精制過程，具體包括下述步驟：

（1）頭孢硫脒粗品的合成：

（110）生產(chǎn)前對檢測儀器、生產(chǎn)設(shè)備、工作場所的檢查與清潔；

（120）縮合反應(yīng)，開啟第一反應(yīng)罐真空，將質(zhì)量份數(shù)為620份的二氯甲烷抽入第一反應(yīng)罐內(nèi)，再從第一反應(yīng)罐投料口投入質(zhì)量份數(shù)為46.6份的N,N’-二異丙基硫脲，開啟攪拌；開啟第二反應(yīng)罐真空，將質(zhì)量份數(shù)為1369份的二氯甲烷抽入第二反應(yīng)罐內(nèi)，再從第二反應(yīng)罐投料口投入質(zhì)量份數(shù)為103.5份的溴乙酰氨基頭孢烷酸，再抽入質(zhì)量份數(shù)為29份的三乙胺，開啟攪拌，溶解后將第二反應(yīng)罐中的料液全部抽入第一反應(yīng)罐中，開啟第一反應(yīng)罐夾套蒸汽，將反應(yīng)溫度升至35~40℃，反應(yīng)1.5~2h；

（130）冷卻結(jié)晶，開啟第一反應(yīng)罐夾套冷凍鹽水，將反應(yīng)溫度降溫至0℃，保溫析晶1h，形成結(jié)晶液；

（140）抽濾洗滌，將結(jié)晶液進行抽濾，抽濾得到的濾餅用二氯甲烷洗滌，洗滌之后抽干，再用丙酮洗滌，再次抽干，抽干后得到的濾餅放入離心機甩干，得到結(jié)晶；

（150）真空干燥，將結(jié)晶放入真空干燥機中，干燥4~5h后，即可降溫出料；

（160）稱量包裝，將干燥過的結(jié)晶經(jīng)粉碎機粉碎后過篩，稱量后包裝入庫，即得到頭孢硫脒粗品；

（2）頭孢硫脒的精制過程：

（210）生產(chǎn)前對檢測儀器、生產(chǎn)設(shè)備、工作場所的檢查與清潔；

（220）稱量，按照生產(chǎn)指令稱取頭孢硫脒粗品和藥用炭；

（230）溶解脫色，將注射水抽入成鹽罐中，控制注射水溫度在20~25℃，留取部分注射水，其余注射水中加入頭孢硫脒粗品，攪拌溶解；投入藥用炭，攪拌脫色30min，形成脫色液；

（240）過濾除菌，攪拌脫色結(jié)束后，開啟輸送泵，打開回流閥，循環(huán)至視杯中料液澄清后，將料液從成鹽罐逐級除菌過濾，輸入不銹鋼桶中；將步驟（230）留取的注射水抽入成鹽罐，洗滌成鹽罐及其中的藥用炭，然后將洗液同樣通過逐級除菌過濾泵入不銹鋼桶中，混入上述料液中；

（250）進料裝盤，將步驟（240）得到的料液與洗液的混合液分裝于凍干盤中，密封真空冷凍干燥機前箱門；

（260）真空冷凍干燥，先將混合液進行預(yù)凍，將溫度控制在-40℃~-50℃，保溫2h；而后對預(yù)凍的物料進行升華操作，逐漸從-40℃~-50℃升溫至45℃，后保溫8~12h；物料溫度下降至30℃以后即可出料；

（270）出料、粉碎、稱量包裝，控制進出料間的溫度在18~24℃、濕度在15~40%，運用真空吸料粉碎稱量系統(tǒng)將凍干盤內(nèi)的頭孢硫脒凍干粉吸入緩沖罐中；然后在潔凈層流車的保護下，將緩沖罐內(nèi)的頭孢硫脒凍干粉進行粉碎后裝于鋁瓶中。

藥理毒理^[2]

藥理作用

本品對革蘭陽性菌及部分陰性菌有抗菌活性，對革蘭陽性球菌的作用較強。本品體外抗菌活性試驗表明：對肺炎球菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌（MSSA菌株）、表皮葡萄球菌（MSSE菌株）和卡他布蘭漢菌有較強的抗菌活性，對肺炎鏈球菌MIC90為0.25ug/ml，對其他3種細菌的MIC90均小于8.0ug/ml，對流感嗜血桿菌亦有較強的抗菌活性，MIC90為2.0ug/ml。對草綠色鏈球菌、溶血性鏈球菌、非溶血性鏈球菌、白喉桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌和炭疽桿菌均有良好抗菌作用。對金黃色葡萄球菌（MRSA菌株）、表皮葡萄球菌（MRSE菌株）的體外抗菌活性不如萬古霉素。本品作用機制為抑制敏感菌的細胞壁合成而產(chǎn)生殺菌作用。

毒理研究

本品小鼠靜脈注射的LD50為（1.02±0.04）g/kg，腹腔注射的LD50為（1.26±0.23）g/kg。生殖毒性試驗中，試驗組小鼠的胎仔死亡率明顯高于對照組（P<0.01）。

藥代動力學(xué)^[2]

本品口服不吸收，靜脈滴注1.0g后，血藥峰濃度（Cmax）為68.93±6.86mg/L，血消除半衰期（T_1/2β）為1.19±0.12小時，血藥濃度－時間曲線下面積（AUC）為94.7±9.8mg/（L·h），12小時尿中藥累計排泄率為93.1±3.2％。肌內(nèi)注射1.0g后，血藥峰濃度（Cmax）為35.12±4.34mg/L，達峰時間為0.78±0.08h，血消除半衰期（T_1/2β）為1.38±0.21h，血藥濃度－時間曲線下面積（AUC）為85.3±8.0mg/（L·h），12小時尿中藥累計排泄率為84.2±5.9％。與靜脈滴注相比，肌內(nèi)注射絕對生物利用度為90.3±6.4%。本品靜脈注射后在體內(nèi)組織分布廣泛，以膽汁、肝、腎、肺等處含量為高，不透過血－腦脊液屏障，血漿蛋白結(jié)合率為23%，在機體內(nèi)幾乎不代謝，主要從尿中排出，12小時尿中排出占給藥量的90％以上。腎功能減退患者，肌內(nèi)注射后血清半衰期延長至13.2小時，約為正常半衰期的10倍，24小時尿中僅排出給藥量的3.2％，血液透析可排出給藥量的20％～30％。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

用于敏感菌所引起的呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、五官、尿路感染及心內(nèi)膜炎、敗血癥。

用法用量^[2]

肌內(nèi)注射：一次0.5g～1.0g，一日4次，小兒按體重一日50～100mg/kg，分3～4次給藥。靜脈注射：一次2g，一日2～4次，小兒按體重一日50～100mg/kg，分2～4次給藥。臨用前加滅菌注射用水或氯化鈉注射液適量溶解，再用生理鹽水或5%葡萄糖注射液250ml稀釋。藥液宜現(xiàn)用現(xiàn)配，配制后不宜久置。

不良反應(yīng)^[2]

主要不良反應(yīng)有蕁麻疹、哮喘、皮膚瘙癢、寒戰(zhàn)高熱、血管神經(jīng)性水腫等，偶見治療后血尿素氮、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶升高。少數(shù)患者用藥后可能出現(xiàn)中性粒細胞減少，念珠菌、葡萄球菌等二重感染。

藥物相互作用^[2]

本品肌內(nèi)注射合用丙磺舒1g后，12小時尿排泄量降為給藥量的65.7％。

注意事項^[2]

1．交叉過敏反應(yīng)：應(yīng)用本品前須詳細詢問頭孢菌素類及青霉素類的藥物過敏史，對一種頭孢菌素或頭霉素（cephamycin）過敏者對其他頭孢菌素或頭霉素也可能過敏。對青霉素類、青霉素衍生物或青霉胺過敏者也可能對頭孢菌素或頭霉素過敏。對青霉素過敏病人應(yīng)用頭孢菌素時發(fā)生過敏反應(yīng)者達5％～7％；做免疫反應(yīng)測定時，則對青霉素過敏病人對頭孢菌素過敏者達20％。

2．對青霉素過敏病人應(yīng)用本品時應(yīng)根據(jù)病人情況充分權(quán)衡利弊后決定。有青霉素過敏性休克或即刻反應(yīng)者，不宜再選用頭孢菌素類。

3．有胃腸道疾病史者，特別是潰瘍性結(jié)腸炎、局限性腸炎或與抗生素相關(guān)性的結(jié)腸炎（頭孢菌素類很少產(chǎn)生偽膜性結(jié)腸炎）者應(yīng)慎用。

4．腎功能減退病人應(yīng)用本品須適當(dāng)減量。

5．對診斷的干擾：應(yīng)用本品的病人抗球蛋白（Coombs）試驗可出現(xiàn)陽性；孕婦產(chǎn)前應(yīng)用本品，此陽性反應(yīng)也可出現(xiàn)于新生兒。

6.長期用藥應(yīng)監(jiān)測肝、腎功能和血象。

主要參考資料

[1] CN201410319118.0 頭孢硫脒的制備工藝

[2] 注射用頭孢硫脒說明書