326-62-5/2-氟苯基乙腈的制備方法

背景及概述^[1]

2-氟苯基乙腈是一種有機(jī)中間體，可由鄰氟芐溴和氰化鈉反應(yīng)得到。2-氟苯基乙腈是普拉格雷(Prasugrel)的中間體。普拉格雷是由禮來及其合作伙伴的第一制藥三共公司共同開發(fā)的口服抗血小板藥，2009年2月27日在歐盟獲準(zhǔn)上市。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

將189g鄰氟芐溴(1mol)溶解在由500mL甲苯和500mL水組成的溶液中，加入58.8g氰化鈉(1.2mol)，攪拌溶解后，再加入7.4g四丁基溴化銨(0.02mol)構(gòu)成反應(yīng)體系，將反應(yīng)體系加熱到55℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，薄層色譜(TLC)顯示原料反應(yīng)完全，將反應(yīng)體系靜置分層，有機(jī)層干燥后濃縮得到粗產(chǎn)物，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)減壓精餾后得到115g白色液體，收率85％。

白色液體：1H NMR(δ，CDCl3)：3.78(s，2H)，7.10～7.19(m，1H)，7.21～7.23(m，1H)，7.34～7.37(m，1H)，7.45～7.49(m，1H)；MS(75eV)，m/z(％)：136(M++1，100)。

報(bào)道二、

1)將2-氟甲苯、N-碘代丁二酰亞胺、過氧化二苯甲酰和三氯甲烷混勻，通入氬氣，并控制壓力為2個(gè)大氣壓，控制溫度至120℃，攪拌反應(yīng)2h后結(jié)束，得到混合物M1。

2)將催化劑與氰化鈉水溶液混勻，控制壓力為3個(gè)大氣壓，控制溫度至 100℃，在攪拌下將混合物M1加入反應(yīng)體系，然后維持條件繼續(xù)反應(yīng)2h結(jié)束，靜置分層，收集有機(jī)相并將其濃縮至原體積的1/2，得到含有2-氟苯基乙腈的混合物。

催化劑制備方法為：將氧化鎂、氧化鈉和氧化鈣研磨均勻，于750℃燒結(jié)活化得到；氧化鎂、氧化鈉和氧化鈣的重量比為1:4.2:12；催化劑與2-氟甲苯的重量比為1:24.5。

2-氟甲苯、N-碘代丁二酰亞胺、過氧化二苯甲酰的摩爾比為1:1.05:0.05， 2-氟甲苯與三氯甲烷的用量比為1g:5.5ml。

氰化物為氰化鈉，氰化鈉水溶液濃度為質(zhì)量濃度20％，氰化鈉水溶液pH＝8.5，2-氟甲苯與氰化鈉的摩爾比為1:2.2。

混合物M1的添加方式為：分為4次滴加，每次間隔18min，每次添加時(shí)間為12min。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN200910156925.4 普拉格雷中間體及其制備方法

[2] [中國發(fā)明] CN201910961862.3 普拉格雷中間體鄰氟苯乙酸的合成方法