321-12-0/2-氟-5-甲基苯甲酸的應用

背景及概述^[1]

2-氟-5-甲基苯甲酸是一種有機中間體，可用于制備一種胃酸分泌抑制劑和鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CABs)，用于治療胃酸相關疾病如消化性潰瘍。

應用^[1]

2-氟-5-甲基苯甲酸用于制備2-氟-5-((5-甲基-3-(鄰甲苯基)-5,6-二氫吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯甲酸甲酯的方法如下：

第一步：2-氟-5-甲基苯甲酸甲酯

將氯化亞砜(5mL)加入到2-氟-5-甲基苯甲酸(5g，32.47mmol)的甲醇(120mL)溶液中，50度反應2小時。LCMS檢測反應結束后，將反應液濃縮后用乙酸乙酯(150mL)稀釋，再用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL*3)洗。有機相合并后用飽和食鹽水(50mL*2)洗、無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到7b(5.1g，淺黃色油狀物，93％)。MS m/z(ESI)：169.1[M+1]。

第二步：5-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯

將四氯化碳(36mL)加入到N-溴代丁二酰亞胺(2.12g，11.90mmol)，7b(2g，11.90mmol)和偶氮二異丁腈(976mg，5.95mmol)的混合物中。用油泵換氣四次后80度油浴中加熱6小時。LCMS檢測反應完全后將反應液冷卻至室溫，濃縮后的殘留物柱層析得到7c(1.5g，淺黃色固體，產率48％)。MS m/z(ESI)：226.1[M-20]。

第三步：2-(4-氟-3-(甲氧基羰基)芐基)-4,6-二氫吡咯[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯

將乙腈(30mL)加入到1d(927mg，4.44mmol)、7c(1.2g，4.88mmol)和碳酸銫(2.891.30g，8.88mmol)的混合物中，80度反應一小時。LCMS檢測反應結束后，將反應液過濾，濾液濃縮后柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得到7d和7d’(位置異構體)的混合物(1.3g，白色固體，產率：78％)。MS m/z(ESI)：376.2[M+1]。

第四步：2-(4-氟-3-(甲氧基羰基)芐基)-3-(鄰甲苯基)-4,6-二氫吡咯[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯

依次在100mL茄型瓶中加入7d和7d’的混合物(1.3g，3.47mmol)、醋酸鉀(2.04g，20.82mmol)、氯化烯丙基鈀(II)二聚物(127mg，0.35mmol)、鄰甲基碘苯(1.5g，6.94mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(40mL)。混合物用油泵換氣四次后放入提前升溫到100℃的油浴中反應過夜。反應降至室溫后，將反應液倒入水(100mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。有機相合并后用飽和食鹽水(50mL*2)洗、無水硫酸鈉干燥。濃縮后的殘留物柱層析純化得到7e(320mg，淺黃色油狀物，產率20％)。MS m/z(ESI)：466.3[M+1]。

第五步：2-氟-5-((3-(鄰-甲苯基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯甲酸甲酯

將三氟乙酸(1mL)加入到7e(510mg，1.10mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，室溫反應2小時。LCMS檢測反應結束后，直接濃縮得到7f粗品(450mg，黑色油狀物的粗品)。MS m/z(ESI)：366.3[M+1]。

第六步：2-氟-5-((5-甲基-3-(鄰甲苯基)-5,6-二氫吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯甲酸甲酯

將37％甲醛水溶液(0.8mL)加入到7f(450mg，1.23mmol)的二氯甲烷(4mL)/甲醇(2mL)混合溶液中，室溫攪拌1小時。將醋酸硼氫化鈉(1.56g，7.38mmol)加入到上述反應液中。室溫反應16小時后將反應液濃縮，殘留物用高壓液相色譜制備(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)梯度沖洗)得到化合物7(三氟乙酸鹽，鹽系數＝2.3，33.0mg無色油狀物，產率：4.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55–7.36(m，3H)，7.23–7.14(m，3H)，7.08(s，1H)，7.03–7.01(m，1H)，5.27(s，2H)，3.91(d，4H)，3.08(s，3H)，2.89(s，3H)，2.75(s，3H)。MS m/z(ESI)：380.2[M+1]。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201910683537.5 吡咯并吡唑類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用