320-67-2 / 氮雜胞苷的說明書

背景及概述^[1][2]

氮雜胞苷(azacytidine)的化學名為1-(pD-呋喃核糖基)-4-氨基-1，3，5-三嗪-2(IH)-酮，是由美國SuperGen公司開發(fā)的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。該藥于2004年在美國首次上市，商品名為Vidaza，臨床上主要用于治療骨髓增生異常綜合征。其作用機制是氮雜胞苷經(jīng)磷酸化后結(jié)合到DNA分子上，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶錯誤地識別氮雜胞苷，發(fā)生甲基化反應(yīng)，形成共價結(jié)合產(chǎn)物，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性被抑制并發(fā)生降解，引起腫瘤組織中DNA甲基化水平降低，高甲基化抑癌基因去甲基化，使基因恢復表達從而抑制腫瘤細胞。氮雜胞苷是第一個開發(fā)成功的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，也是第一個基于腫瘤表基因異常開發(fā)的新型抗腫瘤藥物。

藥理作用^[2]

阿扎胞苷（氮雜胞苷）為胞苷的5一氮雜類似物，屬于一類被稱為低甲基化藥物(hypomethylatingagents)的表觀遺傳學(epigenetic)抗腫瘤藥。異常的DNA甲基化使得調(diào)控正常細胞生長、分化和凋亡的關(guān)鍵基因失活，與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。阿扎胞苷（氮雜胞苷）治療MDS有效主要源自其DNA低甲基化活性和對骨髓中異常造血細胞的直接細胞毒作用。

阿扎胞苷（氮雜胞苷）為DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其在最大抑制DNA甲基化的濃度時并不會顯著抑制DNA合成。低甲基化可以恢復被過度甲基化的抑癌基因的正常功能，細胞毒作用則可殺傷包括正常生長控制機制失效的腫瘤細胞在內(nèi)的快速分裂細胞。但非增殖期細胞對阿扎胞苷（氮雜胞苷）相對不敏感

適應(yīng)癥^[3]

用于乳腺癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌。小兒急性淋巴細胞性白血病和急性粒細胞性白血病。據(jù)報道，本品可用于治療β-地中海貧血，可減輕癥狀。

臨床研究^[2]

1. I、II期臨床研究

在日本MSD患者中進行了評價阿扎胞苷（氮雜胞苷）藥動學、有效性和安全性的I、II期臨床研究。共有53例患者接受了每28天為1個療程、每療程連續(xù)7d每天經(jīng)皮下或靜脈內(nèi)給藥阿扎胞苷（氮雜胞苷）75mg／m的治療。阿扎胞苷（氮雜胞苷）靜脈內(nèi)給藥后的最高血藥濃度比皮下給藥后的大約高3.7倍，血漿藥時曲線下面積則兩種給藥方式相當。阿扎胞苷（氮雜胞苷）皮下給藥后的生物利用度為91.1％，表明其皮下給藥后幾乎被完全吸收。

阿扎胞苷（氮雜胞苷）治療的血液學改善率和血液學有效率分別為54.9％(28／51例)和28.3％(15／53例)，且在兩種給藥途徑問無差異。阿扎胞苷（氮雜胞苷）總體上可被El本MDS患者很好耐受，其在≥20％患者中發(fā)生的不良反應(yīng)包括血液學毒性、腸胃道事件和一般性不適(如虛弱)，在≥50％患者中發(fā)生的3～4級不良反應(yīng)均為血液學毒性。

研究者的結(jié)論是，阿扎胞苷（氮雜胞苷）治療可預(yù)防或推遲同種基因HSCT后MDS或AML患者的血液學復發(fā)時間且安全性可控。

2.III期臨床研究

AzA一001是迄今針對高風險MDS患者所進行的規(guī)最大的國際性、隨機III期臨床研究“。對照組患者接受常規(guī)支持療法(CCR)，包括最佳支持照料(BSC)、低劑量阿糖胞苷(LDAC)和高強度化療(IC)這3種最常見的高風險MDS治療方法。人組患者在人口統(tǒng)計指標、病情癥狀和FAB分類亞型方面都具有代表性，所選用的3種最常見CCR(BSC、LDAC和IC)的比例符合臨床實際情況。

358例患者隨機接受阿扎胞苷（氮雜胞苷）(179例)或CCR(179例)治療。在中位隨訪21.1個月后，阿扎胞苷組患者的中位總生存期(OS)為24.5個月，CCR組為15.0個月。Kaplan.Meier法測算，生存期達到2年的患者比例阿扎胞苷（氮雜胞苷）組為50.8％，CCR組為26.2％。與CCR相比，阿扎胞苷（氮雜胞苷）治療的生存益處從完成3個療程后起就開始顯現(xiàn)。

研究者的結(jié)論是，在低骨髓胚細胞數(shù)(占骨髓細胞總數(shù)的20％～30％)AML患者中，與CCR相比，阿扎胞苷（氮雜胞苷）治療可顯著延長OS并顯著改善患者的多項疾病指標。

藥代動力學^[2]

為了測定阿扎胞苷（氮雜胞苷）皮下給藥的絕對生物利用度并比較阿扎胞苷（氮雜胞苷）單劑皮下和靜脈內(nèi)給藥后的藥動學性質(zhì)，6例MSD患者根據(jù)交叉設(shè)計隨機接受阿扎胞苷（氮雜胞苷）單劑75mg／m皮下或經(jīng)10min靜脈內(nèi)輸注給藥，兩種給藥方式間隔最短7d、最長28d。

研究表明，與靜脈內(nèi)輸注給藥相比，阿扎胞苷（氮雜胞苷）皮下給藥呈現(xiàn)很高的生物利用度。按照可測定的阿扎胞苷（氮雜胞苷）水平計算，阿扎胞苷（氮雜胞苷）皮下給藥的絕對生物利用度為89％(70％～112％)。阿扎胞苷（氮雜胞苷）皮下和靜脈內(nèi)輸注給藥的中位半衰期分別為(0.36±0.02)和(0.69±0.14)h。無論何種途徑給藥，阿扎胞苷（氮雜胞苷）單劑75mg／m2給藥一般都可被很好耐受。

用法用量^[3]

粉針劑：0.05g，0.1g。

靜脈注射：每次1.0～2.2mg/kg。每日1次。

制備^[4]

1）中間體2的制備

向2L三口瓶中加入HMDS(968g，6mol)、5-氮雜胞啼陡(1，250g，2.23mol)、硫酸銨(25g，0.19mol)，加熱至130?140°C回流24h，體系變?yōu)槌吻迦芤?，反?yīng)結(jié)束。減壓蒸除剩余HMDS，分次加入乙腈5L，將中間體2轉(zhuǎn)移至10L三口瓶中，得中間體2的乙腈溶液，不經(jīng)純化直接用于下一步的反應(yīng)。

2）中間體4的合成

N2保護下，向上述中間體2的乙腈溶液中加入2，3，5-0-三苯甲?；?D-呋喃核糖（3，828g，1.78mol)和N，0-雙三甲硅基乙酰胺（912g，4.46mol)，升溫至50°C攪拌反應(yīng)1h。將反應(yīng)液降溫至0?5丈，緩慢滴加BF3•Et20(3.17kg，22.3mol)，加完后繼續(xù)0?5T反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢后于0?5°C攪拌下滴加飽和NaHC03溶液(4.6L)淬滅反應(yīng)，靜置0.5h，抽濾，濾餅用CH2C12(3L)洗，分出有機層，水層用CH2C12(5Lx3)萃取，合并有機層，用飽和食鹽水(5Lx1)洗滌，750g無水硫酸鎂干燥過夜。過濾除去硫酸鎂，濾餅用二氯甲烷洗，濃縮至干，得775g中間體4，收率78.2%。

3）阿扎胞苷（氮雜胞苷）的制備

N2保護下，將制得的中間體4(775g，1.39mol)溶于無水甲醇（7L)中，加入甲醇鈉（17.8g，0.33mol)，溶液逐漸渾濁，析出固體，室溫攪拌過夜。抽濾，濾餅用無水甲醇（2Lx2)洗滌Q50T真空干燥，得阿扎胞苷（286g，1.17mol)，收率84.2%。

主要參考資料

[1] 氮雜胞苷的合成工藝研究

[2] 抗腫瘤藥阿扎胞苷（氮雜胞苷）

[3] 實用處方及非處方藥物大全

[4] 阿扎胞苷（氮雜胞苷）的高立體選擇性合成研究