31752-99-5/(3aR，4S，5R，6aS)-(-)-六氫-4-(羥甲基)-2-氧代-2H-環(huán)戊并[b]呋喃-5-基1，1′-聯(lián)苯-4-甲酸酯的制備方法

背景及概述^[1]

前列腺素(Prostaglandins)是一類重要的內(nèi)源性生理活性物質(zhì)，是多種生理過程的重要介質(zhì)，具有較高的藥理活性，臨床上前列腺素類藥物均是人工合成而來。聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯(Coreylactonephenylbenzoate, (3aR，4S，5R，6aS)-(-)-六氫-4-(羥甲基)-2-氧代-2H-環(huán)戊并[b]呋喃-5-基1，1'-聯(lián)苯-4-甲酸酯)是合成PGF2α前列腺素藥物的手性中間體，分子式為C21H20O5，化學(xué)名為六氫-4-(羥甲基)-2-氧代-2H-環(huán)戊并[b]呋喃-5-基1，1'-聯(lián)苯-4-甲酸酯，通常包括(±)聯(lián)苯-4-甲酰科立內(nèi)酯、(-)聯(lián)苯-4-甲酰科立內(nèi)酯和(+)聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯，報(bào)道以2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-3-酮為原料，經(jīng)過五步反應(yīng)合成聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯。該方法主要問題有：步驟多，操作復(fù)雜，周期長；工藝副反應(yīng)多，質(zhì)量難以控制，產(chǎn)物雜質(zhì)高，純度低，收率低；工藝中產(chǎn)生副產(chǎn)物三苯甲醇無法回收，做廢物處理卻增加成本。這些原因影響聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯使用前景，進(jìn)而影響前列腺素類藥物的進(jìn)一步開發(fā)和應(yīng)用。因此，開發(fā)一種步驟少、操作簡單、周期短，純度高、收率高、成本低的制備聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯的方法，同時(shí)將具有廣泛用途和經(jīng)濟(jì)價(jià)值的三苯甲醇制備出來，對于提高廢物有效利用以及聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯應(yīng)用的開發(fā)，都是十分必要的。

制備^[1]

一種兼制三苯甲醇和聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯的方法，是以商業(yè)化的科立內(nèi)酯二醇雙羥基衍生物為原料，于酸性條件下在伯羥基位置發(fā)生水解反應(yīng)，中和反應(yīng)體系，然后分別進(jìn)行結(jié)晶，重結(jié)晶，制得三苯甲醇和相應(yīng)旋光性的聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯，具體步驟如下：

(A)中和反應(yīng)液制備：將科立內(nèi)酯二醇雙羥基衍生物加入溶劑S1中，攪拌下加入酸溶液，控溫40-60℃反應(yīng)1-6小時(shí)，至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，析出固體，得水解反應(yīng)液；將水解反應(yīng)液加入堿溶液中和，析出固體，得中和反應(yīng)液；

(B)結(jié)晶：將步驟(A)獲得的中和反應(yīng)液控溫40-70℃攪拌1-4小時(shí)，至固體溶解，冷卻至室溫放置1-5小時(shí)，析出固體，得結(jié)晶液；將結(jié)晶液過濾，收集濾餅，得三苯甲醇粗品；收集結(jié)晶液濾液，減壓蒸除溶劑S1，冷卻至室溫放置1-5小時(shí)，析出固體，得水溶液，過濾，收集濾餅，得聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯粗品；

(C)三苯甲醇重結(jié)晶：將步驟(B)中收集的三苯甲醇粗品加入三苯甲醇重結(jié)晶溶劑(雙溶劑S2/S3)中回流反應(yīng)1-5小時(shí)，冷卻至室溫，析出固體，過濾，洗滌，制得三苯甲醇純品；

(D)聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯重結(jié)晶：將步驟(B)中獲得的聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯粗品加入聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯重結(jié)晶溶劑(雙溶劑S4/S5)中回流反應(yīng)1-5小時(shí)，冷卻至室溫，析出固體過濾，洗滌，制得聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯純品。

主要參考資料

[1] CN201711468377.X一種兼制三苯甲醇和聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯的方法