316-41-6/硫酸黃連素的制備方法

背景技術(shù)

黃連素又名小檗堿，是治療腸炎、菌痢的傳統(tǒng)用藥。歷史悠久，療效確切。目前，其臨床治療范圍在逐漸擴(kuò)大，因此，黃連素的開(kāi)發(fā)具有廣闊的市場(chǎng)前景。臨床應(yīng)用的黃連素有鹽酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽等藥用形式。其中，硫酸黃連素與鹽酸黃連素相比，具有水溶性大的特點(diǎn)，如室溫下硫酸黃連素在水中的溶解度是鹽酸黃連素的100倍，所以硫酸黃連素不僅可以制成片劑，而且還可以制成注射劑，供口服不便又急需治療的患者，也可提供獸用，大大拓寬了黃連素的用藥途徑和應(yīng)用范圍。

硫酸黃連素，英文名：BerberineSulfate分子式：C40H36N2O12S.3H2O硫酸黃連素的制備方法多為植物提取法，《中草藥》雜志，1980年第11卷第4期，159-160頁(yè)，介紹了兩種硫酸黃連素的制備方法。

1、丙酮小檗堿轉(zhuǎn)化法2、硫酸氫小檗堿轉(zhuǎn)化法上述兩種制備方法的起始原料均為鹽酸小檗堿，由植物提取而得。因此資源受限。加之方法1中，丙酮小檗堿轉(zhuǎn)化成硫酸黃連素時(shí)，存在轉(zhuǎn)化不完全的弊端，尚需把未轉(zhuǎn)化的丙酮小檗堿進(jìn)行回收套用，因此操作麻煩；另外此法用丙酮為溶媒，致使成本有些偏高。

方法2，雖不用有機(jī)溶媒，但硫酸鈉和硫酸的用量較大，不僅成本高，而且三廢處理量也較大，另外硫酸氫黃連素一次結(jié)晶，收率較低僅65％，需增加二次回收；再有，起始原料鹽酸小檗堿中含有大量cl-離子，在制備硫酸黃連素之前必須預(yù)先進(jìn)行處理，否則cl-離子將影響硫酸黃連素的質(zhì)量。實(shí)踐證明方法1、方法2中既便增加鹽酸小檗堿中cl-離子的預(yù)處理步驟，有時(shí)也難保證黃連素硫酸鹽的產(chǎn)品質(zhì)量和收率。

中國(guó)專利CN1312250A報(bào)導(dǎo)了一種硫酸黃連素的制備方法，其工藝為：將全合成制得的粗品黃連素，即粗品小檗堿精制后與定量的8％硫酸反應(yīng)，此方法工藝簡(jiǎn)便，原料來(lái)源不受天然資源的限制，其缺點(diǎn)是制得的硫酸黃連素純度不高，其中含有少量硫酸氫黃連素，因而影響產(chǎn)品的水溶性，不能滿足配制硫酸黃連素注射液的質(zhì)量要求，而少量硫酸氫黃連素很難從成品中除去。再有CN1312250A中，也報(bào)導(dǎo)了硫酸氫黃連素的制備方法，由于保溫反應(yīng)時(shí)間短，其反應(yīng)不完全，在生成硫酸氫黃連素的同時(shí)，也有硫酸黃連素生成。硫酸黃連素水溶性大，在硫酸氫黃連素過(guò)濾時(shí)，可以用水將其洗掉，不影響硫酸氫黃連素的質(zhì)量，但由于硫酸氫黃連素的反應(yīng)不完全可影響其收率。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種以全合成黃連素中間體——粗品黃連素為原料，制備硫酸黃連素的新方法，以克服上述幾種制備方法存在的收率低、成本高、質(zhì)量難保證等缺點(diǎn)。

硫酸黃連素的制備方法，包括以下步驟：A：粗品小檗堿為原料，加入水，活性炭，在80-95℃下攪拌使之全溶，過(guò)濾，得精制小檗堿溶液(a)；B：將(a)液攪拌下加入稀硫酸溶液，70-95℃攪拌反應(yīng)3-5小時(shí)，冷卻過(guò)濾，洗滌，干燥得硫酸氫小檗堿(b)。C：將(b)及蒸餾水加入反應(yīng)瓶，攪拌下滴加10％NaOH溶液至(b)全溶，調(diào)PH為7-8，減壓除水至干，再加入80-90％含量的乙醇，加熱回流30分鐘，過(guò)濾，濾液冷卻析晶4小時(shí)以上，過(guò)濾，濾餅用80-90％含量的乙醇重結(jié)晶，即得硫酸黃連素成品，質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

本發(fā)明的工藝路線可簡(jiǎn)略如下：采用本發(fā)明制得的硫酸黃連素純度高，完全符合配制注射液的質(zhì)量要求，而且該方法具有操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品收率高，成本低的優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施方式為進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)發(fā)明的理解，提供如下實(shí)施例：

例1：A粗品小檗堿的精制：將粗品小檗堿92g(含小檗堿42％，含水43％)加入2000ml燒杯中，再加入800ml蒸餾水和3g活性炭，攪拌下加熱升溫至85-90℃使之全溶，然后過(guò)濾，濾餅用100ml熱水洗滌，合并洗濾液，即得精制小檗堿溶液(a)。B.硫酸氫小檗堿的制備將上述(a)液900ml加熱至85-90℃，攪拌下加入30ml45％(v/v)的硫酸，并于85-90℃保溫反應(yīng)3小時(shí)，冷卻、降溫至室溫后4小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用少量水洗滌，濾餅干燥，得硫酸氫小檗堿(b)44.5g，含量81.1％，水份13.2％，收率93.3％。C硫酸黃連素的制備將硫酸氫小檗堿(b)45g置于1000ml四頸瓶中，加入蒸餾水450ml后，攪拌下滴加10％(w/v)NaOH溶液49.5ml，調(diào)PH7.7-8.0，然后減壓蒸餾除水，加入85％濃度的乙醇325ml，加熱回流30分鐘，過(guò)濾，濾餅加入85％濃度的乙醇245ml進(jìn)行重結(jié)晶，一次得精品硫酸黃連素38.2g，含量87.1％，水份13.2％，重量收率84.9％，全檢合格。

例2A粗品小檗堿的精制：本例粗品小檗堿的精制方法與例1基本相同，不同之處在于活性炭用量為2.0g，蒸餾水用量總計(jì)為1380ml，反應(yīng)溫度80-85℃B硫酸氫小檗堿的制備方法與例1基本相同，不同之處在于硫酸含量選用30％(v/v)，其用量為60ml，反應(yīng)溫度87-93℃，反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)，硫酸氫小檗堿(b)得量43g，含量82％，水份13.7％，收率91.25％；C硫酸黃連素的制備本例硫酸黃連素的制備方法與例1基本相同，不同之處在于蒸餾水用量630ml，乙醇濃度90％，乙醇用量720ml，其中用于重結(jié)晶的乙醇量為42％，302ml，硫酸黃連素得量為39g，含量86.8％，水份13.7％，重量收率86.7％。

例3A粗品小檗堿的精制本例粗品小檗堿的精制方法與例1基本相同，不同之處在于活性炭用量為4.6g，蒸餾水用量總計(jì)為736ml，反應(yīng)90-95℃B硫酸氫小檗堿的制備本例硫酸氫小檗堿的制備方法與例1基本相同，不同之處在于反應(yīng)溫度70-80℃，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)，硫酸含量選用35％(v/v)，其用量為45ml，硫酸氫小檗堿(b)得量42.5g，含量82.5％，水份13.5％，收率90.74％；C硫酸黃連素的制備本例硫酸黃連素的制備方法與例1基本相同，不同之處在于蒸餾水用量360ml，10％NaOH用量45ml，調(diào)PH7.0-7.2，乙醇濃度80％，乙醇用量540ml，其中用于重結(jié)晶的乙醇為45％，243ml，硫酸黃連素得量為38g，含量87.2％，水份12.2％，重量收率84.4％。

制備方法

包括以下步驟，其特征在于：A：以粗品小檗堿為原料，加入水，活性炭，在80-95℃下攪拌使之全溶，過(guò)濾，得精制小檗堿溶液(a)；其中粗品小檗堿∶水∶活性炭，按重量比計(jì)：1∶8-15∶0.02-0.05；B：將(a)液攪拌下加入稀硫酸溶液，70-95℃攪拌反應(yīng)3-5小時(shí)，冷卻過(guò)濾，洗滌，干燥得硫酸氫小檗堿(b)；(a)液與稀硫酸的配比按體積比計(jì)，為30∶1-15∶1，稀硫酸的濃度為30-45％(v/v)；C：將(b)及蒸餾水加入反應(yīng)瓶，攪拌下滴加10％NaOH溶液至(b)全溶，調(diào)PH為7-8，減壓除水至干，再加入80-90％含量的乙醇，加熱回流30分鐘，過(guò)濾，濾液冷卻析晶4-5小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用80-90％含量的乙醇重結(jié)晶，得硫酸黃連素成品，質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求；(b)與蒸餾水、乙醇、10％NaOH的配比按重量與體積比為1∶8-14∶12-16∶1.0-1.1；用于重結(jié)晶的乙醇用量為總的乙醇用量的42-45％。

根據(jù)權(quán)利要求所述的硫酸黃連素的制備方法，其特征在于各步驟中物料配比和反應(yīng)條件還可以是：(1)A粗品小檗堿的精制：取粗品小檗堿92g(含小檗堿42％，含水43％)與800ml蒸餾水和3g活性炭，其重量比為1∶9.78∶0.033；溶解溫度85-90℃B.硫酸氫小檗堿的制備：取(a)液900ml，硫酸45％(v/v)30ml，按體積比計(jì)為30∶1；85-90℃保溫反應(yīng)3小時(shí)；C.硫酸黃連素的制備：取硫酸氫小檗堿(b)45g，蒸餾水450ml，85％濃度的乙醇分別用325ml和245ml，10％NaOH49.5ml；其中(b)與蒸餾水、乙醇、10％NaOH的配比按重量與體積比為：1∶10∶12.7∶1.1；調(diào)PH7.7-8.0。

根據(jù)權(quán)利要求所述的硫酸黃連素的制備方法，其特征在于各步驟中物料配比和反應(yīng)條件還可以是：(2)A粗品小檗堿的精制：取粗品小檗堿92g(含小檗堿42％，含水43％)與1380ml蒸餾水和2.0g活性炭，其重量比為1∶15∶0.02；溶解溫度80-85℃；B.硫酸氫小檗堿的制備取(a)液900ml，硫酸30％(v/v)60ml，按體積比計(jì)為15∶1；87-93℃反應(yīng)4小時(shí)；C.硫酸黃連素的制備：取硫酸氫小檗堿(b)45g，蒸餾水630ml，90％濃度的乙醇分別用418ml和302ml，10％NaOH49.5ml；其中(b)與蒸餾水、乙醇、10％NaOH的配比按重量與體積比為：1∶14∶16∶1.1；調(diào)PH7.7-8.0。

根據(jù)權(quán)利要求所述的硫酸黃連素的制備方法，其特征在于各步驟中物料配比和反應(yīng)條件還可以是：(3)A粗品小檗堿的精制：取粗品小檗堿92g(含小檗堿42％，含水43％)與736ml蒸餾水和4.6g活性炭，其重量比為1∶8∶0.05；溶解溫度90-95℃；B.硫酸氫小檗堿的制備：取(a)液736ml，硫酸35％(v/v)45ml，按體積比計(jì)為15.75∶1；70-80℃反應(yīng)5小時(shí)；C.硫酸黃連素的制備：取硫酸氫小檗堿(b)45g，蒸餾水360ml，80％濃度的乙醇分別用297ml和243ml，10％NaOH45ml；其中(b)與蒸餾水、乙醇、10％NaOH的配比按重量與體積比為：1∶8∶12∶1.0；調(diào)PH7.0-7.2。