3140-92-9/2,4-二溴噻吩的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

2,4-二溴噻吩是一種有機(jī)中間體，可由噻吩為原料，通過兩步反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報道其可用于制備ERR反向激動劑。

制備^[1]

2,3,5-三溴噻吩（1）：

120克（1.43摩爾）噻吩中加入240毫升冰醋酸，5-10℃滴加687克（4.30摩爾）Br2，室溫攪拌3小時并回流加熱2小時。隨后，在真空下蒸發(fā)冰醋酸，并在水射流真空下通過短的Vigreux柱蒸餾殘余物。產(chǎn)量：376.2g(1.17mol)1(82%)。

2,4-二溴噻吩(4)：

將120g(0.374mol)2,3,5-三溴噻吩(1)溶解在300mL乙醚中，在N2下冷卻至-30℃，并在此溫度下在10分鐘內(nèi)滴加234mL6NBuLi的正己烷溶液（0.374mol），在-30℃下攪拌5分鐘，倒入1L冷水，用乙醚萃取3次。合并的醚相用水洗滌3次，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。在真空下在1mVigreux燒瓶上分餾殘余物。產(chǎn)量：60g(0.248mol)4(66%)。

應(yīng)用^[2]

2,4-二溴噻吩可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的化合物，該類化合物用于預(yù)防、改善、治療、ERRα活性所介導(dǎo)的疾病。目前已經(jīng)證實，ERRs家族里的ERRα與許多疾病發(fā)生密切相關(guān)。如：1)在腫瘤發(fā)生，三種ERRs亞型與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，特別是乳腺癌。2)ERRα參與骨形成和成骨分化有關(guān)的ERs信號通路。3)此外，ERRα可以參與能量代謝。如上所述，鑒于ERRα在腫瘤治療及其他相關(guān)疾病治療(骨質(zhì)疏松、糖尿病等)方面的高度關(guān)聯(lián)性，一系列ERRα反向激動劑已經(jīng)被開發(fā)和發(fā)展，如己烯雌酚DES[Tremblay等，Gene Dev 15(2001)，第833-838頁]，XCT790[Patch等，J Med Chem 47(2004)，第5593-5596頁]，噻唑烷二酮類化合物[Busch等，J Med Chem 54(2011)，第788-808頁]、三氮唑類化合物[Xu等，J Med Chem 56(2013)，第4631-4640頁]等。然而這些被開發(fā)的ERRα反向激動劑存在體內(nèi)活性不高、組織特異性或亞型選擇性不盡如人意，構(gòu)效關(guān)系不明確等問題，這也影響了其后續(xù)開發(fā)與相關(guān)研究的發(fā)展。因此，開發(fā)新的ERR反向激動劑對治療ERR表達(dá)相關(guān)的疾病，尤其是與ERRα相關(guān)的疾病有著非常重要科學(xué)價值和臨床意義。

參考文獻(xiàn)

[1]Ring Closures with Hydroxy thiophenes，By Holzer,Wolfgang

[2] [中國發(fā)明] CN201910576438.7 取代噻吩類化合物、其制備方法及其用途