312736-49-5 / 3，5-二氯吡嗪-2-甲酸的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

3，5-二氯吡嗪-2-甲酸是一種有機(jī)中間體，可作為中間體制備β分泌酶抑制劑的全氟化環(huán)丙基稠合的1，3-噁嗪-2-胺化合物。3，5-二氯吡嗪-2-甲酸可由2，6-二氯吡嗪作為反應(yīng)原料制備而得。

制備^[1]

在室溫下經(jīng)20min向二異丙基氨基鋰(2.0M庚烷/四氫呋喃/乙基苯，11.10mL，22.20mmol)于THF(75mL)中在-78℃下的溶液添加2，6-二氯吡嗪(1.44g，9.67mmol)于THF(20mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1.5h并且經(jīng)由套管添加至含有-78℃干冰的三頸燒瓶。使反應(yīng)混合物經(jīng)21h從-78℃升溫至室溫并且用5MHCl淬滅。將混合物分配在鹽水與EtOAc之間。用5M HCl將水相酸化至pH3.5。用EtOAc(6x)萃取水相，并且將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水(1x)洗滌、經(jīng)MgSO₄干燥、過濾并且濃縮。通過硅膠快速柱色譜法(DCM中5％至10％MeOH)純化得到呈淡棕色固體狀的3，5-二氯吡嗪-2-甲酸(0.408g，2.11mmol，收率22％)。LC/MS(ESI+)m/z＝193.0(M+H)⁺。

應(yīng)用^[1]

3，5-二氯吡嗪-2-甲酸可用于制備3，5-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯：向3，5-二氯吡嗪-2-甲酸(0.304g，1.58mmol)于MeOH(5mL)和二乙醚(5mL)中在室溫下的溶液添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(己烷中2.0M溶液，4.00mL，8.00mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min并且濃縮。硅膠快速柱色譜法(己烷中5％至20％EtOAc)純化得到呈白色固體狀的3，5-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(0.312g，1.51mmol，收率96％)。LC/MS(ESI+)m/z＝207.0(M+H)⁺。

參考文獻(xiàn)

[1] CN201480013095.9 作為β分泌酶抑制劑的全氟化環(huán)丙基稠合的1,3-噁嗪-2-胺化合物以及其使用方法