31181-79-0 / 3-氟吡啶-2-甲醇

【背景及概況】^[1]

3-氟吡啶-2-甲醇英文名稱為(3-Fluoropyridin-2-yl)methanol，CAS號(hào)為31181-79-0，分子式為C₆H₆FNOS，分子量：127.04300；PSA：33.12000；LogP：0.71300。密度1.263g/cm3，沸點(diǎn)194.287ºC at 760 mmHg，閃點(diǎn)71.303ºC，折射率1.524。如果吸入，請(qǐng)將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開眼瞼，用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。對(duì)保護(hù)施救者的忠告如下：將患者轉(zhuǎn)移到安全的場(chǎng)所，咨詢醫(yī)生，如果條件允許請(qǐng)出示此化學(xué)品安全技術(shù)說(shuō)明書給到現(xiàn)場(chǎng)的醫(yī)生看。若泄露，小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并轉(zhuǎn)移至安全場(chǎng)所，禁止沖入下水道；若大量泄漏，構(gòu)筑圍堤或挖坑收容，封閉排水管道，用泡沫覆蓋，抑制蒸發(fā)，用防爆泵轉(zhuǎn)移至槽車或?qū)Ｓ檬占鲀?nèi)，回收或運(yùn)至廢物處理場(chǎng)所處置。

【合成】 ^[2]

方法1：將3-氟吡啶-2-醛還原為式3-氟吡啶-2-甲醇，方法是用硼氫化鈉在乙醇或甲醇中、在室溫至60℃還原約30分鐘至24小時(shí)，具體反應(yīng)方程式如下：

方法2：將(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-甲醇(850mg，4.13mmol)溶解于甲醇(40mL)， 然后用氮吹掃溶液。加入披鈀炭（200mg5％濕）并在氫氣氛（2氣囊）下將混 合物攪拌20小時(shí)。通過(guò)CELITE過(guò)濾混合物，用甲醇洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液并將所得殘余物溶解于氯仿(150mL)。用飽和碳酸氫鈉水溶液 (75mL)洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到433mg(82％) 3-氟吡啶-2-甲醇，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。具體反應(yīng)方程式如下：

【應(yīng)用】^[2]

3-氟吡啶-2-甲醇是一種醫(yī)藥中間體，用于合成具有其他用途的化合物，如可使用3-氟吡啶-2-甲醇作為原料，合成一種可用作雄激素受體調(diào)節(jié)劑的四氫咔唑衍生物，結(jié)構(gòu)如下：

將3-氟吡啶-2-甲醇 (215mg，1.69mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)并 冷卻至0℃。加入亞硫酰氯(160μL，2.20mmol)并將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。加 入二氯甲烷(50mL)，將反應(yīng)物與飽和碳酸氫鈉水溶液(2×40mL)和鹽水(2× 40mL)攪拌。分離并經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)部分，過(guò)濾，在加壓下濃縮，得到2-氯甲基-3-氟-吡啶。之后將氫化鈉(60％于油中，80mg，1.99mmol)混懸于DMF(2mL)并冷卻至 0℃。經(jīng)由注射器緩慢加入N-(6-氰基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基)-異丁酰胺 (253mg，0.90mmol)在DMF(2mL)中的溶液，并攪拌30分鐘，然后溫至環(huán) 境溫度達(dá)60分鐘。加入2-氯甲基-5-氟-吡啶鹽酸鹽(180mg，0.99mmol)并攪 拌反應(yīng)物約12小時(shí)。用飽和氯化銨水溶液(5mL)淬滅反應(yīng)。加入乙酸乙酯 (50mL)并用水(50mL)、然后用鹽水(2×50mL)洗滌溶液。分離有機(jī)相，經(jīng) 硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)。將所得殘余物用乙醚(10mL)研磨5分 鐘，然后過(guò)濾，得到187mg(53％)上述化合物，為淺黃色固體。

【參考文獻(xiàn)】

[1] https://baike.molbase.cn/cidian/834540

[2] ELI LILLY AND COMPANY Patent: WO2007/2181 A2, 2007 ; Location in patent: Page/Page column 165 ; WO 2007/002181 A2