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3-甲基-4-硝基苯甲酸是附加值較高的精細(xì)化工產(chǎn)品，以它為原料可以進(jìn)一步合成得到許多重要的有機(jī)產(chǎn)品，如4-氯喹唑啉-6-甲酸乙酯、2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑、4-甲基-2-乙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯、3,4-二氫-4-喹唑啉同-6-甲酸、4-氨基苯基-1,3-二甲酸、4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯、4-硝基苯基-1,3-二甲酸等等；另外3-甲基-4-硝基苯甲酸還用于醫(yī)藥，是合成抗高血壓藥物替米沙坦、艾滋病藥物的重要中間體。合成3-甲基-4-硝基苯甲酸的方法主要有高錳酸鉀氧化法、重鉻酸鉀氧化法、硝酸氧化法、醋酸鈷催化氧化法以及空氣氧化法等，收率約30％-86％。
（1）在200mL40%（wt%）H2SO4溶液中，加入20gCr2(SO4)3固體，攪拌使其溶解后作為陽(yáng)極液；將80mL10%（wt%）H2SO4溶液作為陰極液。電解槽用陶瓷隔開(kāi)分為陽(yáng)極室與陰極室，將上述陽(yáng)極液倒入陽(yáng)極室、陰極液倒入陰極室中，陽(yáng)極為二氧化鉛板，陰極為鉛棒。電解時(shí)，控制電解槽中電解液的溫度為350C，槽電壓4V，電流密度500Am-2。當(dāng)陽(yáng)極液由墨綠色變?yōu)樽丶t色時(shí)，停止電解。隨后，將陽(yáng)極液蒸發(fā)，得到三氧化鉻紅色固體，過(guò)濾后得到9g三氧化鉻，其產(chǎn)率為90%，濾液（記為A）為含少量三價(jià)鉻和六價(jià)鉻的濃硫酸，可以循環(huán)利用，用于下一循環(huán)中陽(yáng)極液的配制；
（2）將電解得到的三氧化鉻固體8g溶于75ml50%的硫酸溶液中，將溶液加熱至500C，在不斷攪拌下向溶液中緩慢滴加2.5mL2,4-二甲基硝基苯，滴加完畢,繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)；隨后，將反應(yīng)溫度升至700C，攪拌反應(yīng)6小時(shí)；再繼續(xù)將溫度升到900C，攪拌反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)完成后，過(guò)濾（濾液記為B），固體用水洗，之后將固體溶于0.5MNaOH溶液中,然后過(guò)濾,濾液再用1MH2SO4酸化至PH為3,此時(shí)產(chǎn)生大量白色沉淀,將沉淀過(guò)濾,水洗,所得固體即為3-甲基-4-硝基苯甲酸,在800C下干燥,產(chǎn)率為75%；
（3）將上述（2）中的濾液B與（1）中的濾液A混合后作為陽(yáng)極液，代替步驟（1）中的陽(yáng)極液，重復(fù)步驟（1），得到三氧化鉻紅色固體8.6g，其產(chǎn)率為85%，濾液（記為A）為含少量三價(jià)鉻和六價(jià)鉻的濃硫酸，可以循環(huán)利用，用于下一循環(huán)中陽(yáng)極液的配制；
（4）利用步驟（3）所制備的三氧化鉻固體，重復(fù)步驟（2）的過(guò)程，得到3-甲基-4-硝基苯甲酸的產(chǎn)率為70%.
步驟1，投料。向反應(yīng)釜內(nèi)投入2,4-二甲基硝基苯和濃度為30～65％的稀硝酸，且2,4-二甲基硝基苯與稀硝酸的摩爾比例為1：5.5～8.0。
步驟2，氧化反應(yīng)。將反應(yīng)釜溫度設(shè)定為100～135℃，啟動(dòng)電機(jī)進(jìn)行攪拌，電機(jī)轉(zhuǎn)速為300轉(zhuǎn)/min。控制反應(yīng)釜的壓力為0.8～1.2Mpa，反應(yīng)時(shí)間為4～10h。得到2,4-二甲基硝基苯、稀硝酸和3-甲基-4-硝基苯甲酸粗品的混合物。
步驟3，中和。氧化反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)釜的溫度降至室溫。過(guò)濾所述2,4-二甲基硝基苯、稀硝酸和3-甲基-4-硝基苯甲酸粗品的混合物，得到3-甲基-4-硝基苯甲酸固體粗品。將濃度為10％的碳酸鈉溶液加熱至40℃。將得到的3-甲基-4-硝基苯甲酸粗品加入到所述碳酸鈉溶液中，得到橙黃色的3-甲基-4-硝基苯甲酸鈉溶液。
步驟4，萃取。將得到的3-甲基-4-硝基苯甲酸鈉溶液加熱至70℃。用二甲苯做萃取劑，采用常規(guī)方法萃取步驟3得到的所述3-甲基-4-硝基苯甲酸鈉溶液1次，得到萃取后的3-甲基-4-硝基苯甲酸鈉溶液。萃取中，將所述二甲苯加入到所述3-甲基-4-硝基苯甲酸鈉溶液中，攪拌0.5h，使二甲苯溶解所述3-甲基-4-硝基苯甲酸鈉溶液中的2,4-二甲基硝基苯，使萃取后的3-甲基-4-硝基苯甲酸鈉溶液與溶解有2,4-二甲基硝基苯的二甲苯混合溶液分層。去除溶解有2,4-二甲基硝基苯的二甲苯混合溶液。所述的二甲苯的加入量為步驟3所述的鈉鹽溶液體積的1/3。
步驟5，脫色。將得到萃取后的3-甲基-4-硝基苯甲酸鈉溶液加熱至70℃。向所述萃取后的3-甲基-4-硝基苯甲酸鈉溶液中加入活性炭，采用常規(guī)方法進(jìn)行脫色。過(guò)濾去除活性炭，得到脫色后的3-甲基-4-硝基苯甲酸鈉溶液。所述活性炭的粒度為120～200目，活性炭的加入量沒(méi)有限定，以達(dá)到脫色的目的為宜。所述活性炭的粒度為120～200目，活性炭的加入量以達(dá)到脫色目的為宜。
步驟6，酸析。將經(jīng)過(guò)脫色的3-甲基-4-硝基苯甲酸鈉溶液加熱至65℃，加入濃度為40％的稀硝酸，通過(guò)稀硝酸與3-甲基-4-硝基苯甲酸鈉溶液的反應(yīng)，得到稀硝酸與白色或淡黃色的3-甲基-4-硝基苯甲酸晶體的混合物。所述稀硝酸的加入量以使混合物的pH值為2.0±0.1為宜。離心過(guò)濾所述混合物，得到固狀3-甲基-4-硝基苯甲酸半成品。
步驟7，水洗。將步驟6中得到的3-甲基-4-硝基苯甲酸半成品在30℃，用水洗滌2次，去除殘留的稀硝酸。離心過(guò)濾，得到3-甲基-4-硝基苯苯甲酸濕品。
步驟8，干燥。將步驟7中得到的3-甲基-4-硝基苯苯甲酸濕品置于烘箱中干燥6h，得白色或類白色粉末狀3-甲基-4-硝基苯甲酸成品。烘干溫度為80℃。
CN201510001160.2公開(kāi)了一種替米沙坦的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案要點(diǎn)為：一種替米沙坦的制備方法，是以離子液體為反應(yīng)介質(zhì)，以3-甲基-4-硝基苯甲酸為原料，依次經(jīng)酯化、還原、?；⑾趸?、還原、環(huán)合反應(yīng)得到2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑，然后在多聚磷酸的作用下與N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽縮合得到2-正丙基-4-甲基-6-[1-甲基苯并咪唑-2-基]苯并咪唑，再與4-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯縮合、水解得到替米沙坦。本發(fā)明采用離子液體代替原工藝中毒性較大的甲醇作反應(yīng)介質(zhì)，原料易得，操作簡(jiǎn)便，收率高，產(chǎn)物純度高，有機(jī)溶劑殘留量小且環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[1][中國(guó)發(fā)明]CN201410821678.6一種硝酸氧化法制備3-甲基-4-硝基苯甲酸的方法
[2][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201310235618.1階梯式加熱法與間接電合成法合成3-甲基-4-硝基苯甲酸的方法
[3]CN201510001160.2一種替米沙坦的制備方法