3093-35-4 / 哈西奈德的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

哈西奈德(Halcinonide)，又名氯氟舒松、哈樂(lè)特，化學(xué)名為16α，17-[(1-甲基亞乙基)雙(氧)]-11β-羥基-21-氯-9-氟孕甾-4-烯-3，20-二酮。哈西奈德是一種含氟含氯的合成類(lèi)的局部應(yīng)用的強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，具有較輕的抗炎、抗過(guò)敏、止癢、抑制免疫等作用。局部應(yīng)用能降低毛細(xì)管壁和細(xì)胞膜的通透性，減少濕性滲透，并能抑制組胺及其他炎癥介質(zhì)的形成和釋放，局部應(yīng)用不易引起全身性副作用，治療銀屑病和濕疹性皮炎效果突出，經(jīng)皮吸收后其藥代動(dòng)力學(xué)的行為與系統(tǒng)應(yīng)用相同，即不同程度的與血漿蛋白結(jié)合，主要肝臟代謝后從腎臟排泄，也有部分從膽汁排泄。

哈西奈德

應(yīng)用^[3]

哈西奈德是一種腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥，外用可使真皮毛細(xì)血管收縮，抑制表皮細(xì)胞增殖或再生，抑制結(jié)締組織內(nèi)纖維細(xì)胞的新生，穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)溶酶體膜，防止溶酶體酶釋放所引起的組織損傷，具有較強(qiáng)的抗炎及抗過(guò)敏作用。用于過(guò)敏性皮炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、皮膚瘙癢癥、銀屑病、神經(jīng)性皮炎等。

哈西奈德為高效含氟和氯的皮質(zhì)類(lèi)固醇，具有抗炎、抗瘙癢和血管收縮作用，其抗炎止癢的作用機(jī)理是提高β受體對(duì)兒茶酸胺的反應(yīng)性，通過(guò)激活腺苷環(huán)化酶使cAMP生成增多，并抑制磷酸乙酯酶使cAMP破壞減少，結(jié)果使細(xì)胞中cAMP年濃度增高，同時(shí)又抑制組織胺的釋放。哈西奈德為人工合成的強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，局部抗炎作用強(qiáng)，而不易引起全身性的副作用等特點(diǎn)。主要用于銀屑病和濕疹性皮炎療效顯著。

制備^[2]

步驟1)，在-5～5℃溫度下，甲醇為溶劑，于反應(yīng)瓶中加入化合物I，堿金屬氫氧化物，攪拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室溫反應(yīng)6～8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，硅藻土過(guò)濾，減壓除去溶劑，固體加入四氫呋喃中，室溫條件下與亞硫酰氯反應(yīng)，即得式II化合物；

進(jìn)一步的，反應(yīng)瓶置于冰水浴中控制低溫；堿金屬氫氧化物選自氫氧化鉀、氫氧化鈉；高碘化合物選自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物：堿金屬氫氧化物：高碘化合物：亞硫酰氯摩爾比為1∶5～8∶1.2～2∶1.2～2；高碘化合物一次性加入后，在避光條件下繼續(xù)反應(yīng)；

步驟2)，式II化合物在酸性催化劑溶液中，與過(guò)量高錳酸鉀進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到式III化合物；

進(jìn)一步的，所述酸選自甲酸、乙酸，溶劑為丙酮；TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完畢，亞硫酸鈉處理過(guò)量高錳酸鉀；

步驟3)，室溫下，式III化合物在有機(jī)溶劑中與酸反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，制備獲得式IV化合物；

進(jìn)一步的，有機(jī)溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃；酸選自硫酸、對(duì)甲苯磺酸、醋酸，式III化合物：酸摩爾比為1∶2～5；

步驟4)，冰水浴條件下，將式IV化合物溶于丙酮中，以酸作為催化劑，控制反應(yīng)溫度在-5～5℃，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，氯仿萃取，水洗，保留有機(jī)層，減壓除去有機(jī)溶劑，硅膠柱層析，得化合物V；

進(jìn)一步的，所述酸選自鹽酸、硫酸、高氯酸、對(duì)甲苯磺酸、磺酸；所述酸的用量為式IV化合物摩爾量的4～10倍；

步驟5)，在有機(jī)溶劑中，控制溫度在-5～5℃，加入式V化合物，二溴海因或NBS在與高氯酸作用下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)，待反應(yīng)結(jié)束，以亞硫酸氫鈉中和，碳酸鉀溶液處理，過(guò)濾，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得環(huán)氧化合物VI；

進(jìn)一步的，所述有機(jī)溶劑為丙酮，式V化合物：二溴海因/NBS：高氯酸摩爾比為1∶0.5～1/1～2∶0.2～0.6；

步驟6)，低溫條件下，將氟化氫水溶液加入到環(huán)氧化合物VI有機(jī)溶液中，即得產(chǎn)物哈西奈德；

進(jìn)一步的，所述低溫是-50～-30℃，將至20％氟化氫水溶液緩慢滴加至式VI化合物的有機(jī)溶液中，反應(yīng)結(jié)束，加入適量冰水，碳酸氫鈉中和至中性，氯仿萃取，減壓除去溶劑，硅膠柱層析，得目標(biāo)產(chǎn)物VII，即哈西奈德。

主要參考資料

[1]郭梅艷, 鄧列華, & 徐愛(ài)莉. (2006). 卡泊三醇和哈西奈德序貫療法治療尋常型銀屑病的觀(guān)察. 暨南大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)版), 27(6), 866-869.

[2] 昂正斌. (2010). 2%酮康唑洗劑聯(lián)合哈西奈德溶液治療頭皮脂溢性皮炎療效觀(guān)察. 安徽醫(yī)藥, 14(9), 1068-1069.

[3] 張守民, 胡光珍, 王豫平, 王印其, & 尹光文. (2006). 丁酸氫化可的松軟膏與哈西奈德乳液治療眼瞼神經(jīng)性皮炎的療效比較. 眼科研究, 24(1), 17-17.