3093-35-4 / 哈西奈德的藥物使用說明書

背景及概述^[1，3]

哈西奈德(Halcinonide)，又名氯氟舒松、哈樂特，化學(xué)名為16α，17-[(1-甲基亞乙基)雙(氧)]-11β-羥基-21-氯-9-氟孕甾-4-烯-3，20-二酮。分子式：CHClFO，分子量：454.9。哈西奈德是一種含氟含氯的合成類的局部應(yīng)用的強效糖皮質(zhì)激素，具有較輕的抗炎、抗過敏、止癢、抑制免疫等作用。局部應(yīng)用能降低毛細管壁和細胞膜的通透性，減少濕性滲透，并能抑制組胺及其他炎癥介質(zhì)的形成和釋放，局部應(yīng)用不易引起全身性副作用，治療銀屑病和濕疹性皮炎效果突出，經(jīng)皮吸收后其藥代動力學(xué)的行為與系統(tǒng)應(yīng)用相同，即不同程度的與血漿蛋白結(jié)合，主要肝臟代謝后從腎臟排泄，也有部分從膽汁排泄。文獻中公開了一種哈西奈德的合成工藝，起始物為21-甲磺酸酯，屬于常用的21位羥基磺化后再進行氯代或溴代反應(yīng)，該方法的缺點是需要先磺化，反應(yīng)收率低，而且容易引入基因毒性雜質(zhì)，使產(chǎn)品引入基因雜質(zhì)的風(fēng)險增大。

適應(yīng)癥^[2]

接觸性濕疹、異位性皮炎、神經(jīng)性皮炎、面積不大的銀屑病、硬化性萎縮性苔蘚、扁平苔蘚、盤狀紅斑性狼瘡、脂溢性皮炎（非面部）肥厚性瘢痕。

用法用量^[2]

外涂患處每日早晚各一次。

不良反應(yīng)^[2]

少數(shù)患者涂藥部位的皮膚發(fā)生燒灼感、刺痛、暫時性瘙癢，長期應(yīng)用可發(fā)生皮膚毛細血管擴張（尤其面部）、皮膚萎縮、萎縮紋（青少年易發(fā)生）皮膚萎縮后繼發(fā)紫癜、瘀斑、皮膚脆弱、多毛癥、毛囊炎、粟丘疹、皮膚脫色、延緩潰瘍愈合，封包法在皮膚皺褶部位容易繼發(fā)真菌感染。經(jīng)皮膚吸收多時，可發(fā)生全身性不良反應(yīng)。

禁忌^[2]

對該藥過敏者。由細菌、真菌、病毒和寄生蟲引起的原發(fā)性皮膚病變。潰瘍性病變。痤瘡、酒渣鼻。眼瞼部用藥（有引起青光眼的危險）。滲出性皮膚病。面部不宜應(yīng)用。

注意事項^[2]

大面積大量用藥或封包方式可使經(jīng)皮吸收多，可發(fā)生全身反應(yīng)，尤其是低齡兒童和嬰幼兒，出現(xiàn)可逆行柯興氏征及生長遲緩，突然停藥可出現(xiàn)急性腎上腺皮質(zhì)功能不全。出現(xiàn)局部不耐受現(xiàn)象，應(yīng)停藥并尋找原因。警惕留在皮膚皺褶部位和尿布中的藥物可吸收入體內(nèi)。

藥物相互作用^[2]

如與其他藥物同時使用可能會發(fā)生藥物相互作用，詳情請咨詢醫(yī)師或藥師。

藥理作用^[2]

1．抗炎作用本品為局部用藥，為高效含氟和氯的皮質(zhì)類固醇，具有抗炎、抗瘙癢和血管收縮作用。本品在去炎松的骨架上，以氯原子取代21位羥基，其血管收縮試驗測定抗炎效價倍數(shù)為360，已有證據(jù)認為血管收縮試驗強度與療效相一致。其抗炎止癢的作用機理是提高β受體對兒茶酸胺的反應(yīng)性，通過激活腺苷環(huán)化酶使cAMP生成增多，并抑制磷酸乙酯酶使cAMP破壞減少，結(jié)果使細胞中cAMP年濃度增高，同時又抑制組織胺的釋放。本品抑制大鼠和小鼠肉芽腫增生的作用與地塞米松相似。用甲醛致小鼠和大鼠后足跟腫脹法觀察，本品和地塞米松均有明顯的抑制作用，而用高5倍量的氫化可的松也無抑制作用。本品對胸腺及脾臟有明顯的減重作用。

2．對各類細胞的選擇性藥理作用：減少T淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞數(shù)量，抑制淋巴細胞增殖及細胞因子生成，抑制巨噬細胞分化及吞噬活性，抑制中性粒細胞粘附，降低血管內(nèi)皮細胞通透性，抑制成纖維細胞增殖及膠原合成，抑制皮脂腺細胞活性。

3．抗增生作用本品具有抗有絲分裂作用，它降低PNA的轉(zhuǎn)錄，從而降低DNA的合成，也影響DNA的修復(fù)，結(jié)果使表皮變薄，尤其對膠原的合成影響最大。

4．免疫抑制作用本品通過與細胞漿的皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合，發(fā)生一系列反應(yīng)，激活了細胞中"溶胞基因"的表達；它誘導(dǎo)淋巴細胞中核內(nèi)DNA裂解直接殺傷淋巴細胞的死亡。

制備^[1]

哈西奈德制備如下：

1）將14.0g(0.034mol)化合物1溶于80ml二氯甲烷中，通入氮氣，降溫至-8℃。加入三乙胺15ml，通入SO(吸收入三乙胺的重量比為20％)，加入2.8g乙酰氯(0.036mol)。反應(yīng)2h后，將反應(yīng)液稀釋至600ml0℃水中，攪拌10min后分液，有機相通過減壓蒸餾除去溶劑，得到化合物2(13.6g，摩爾收率92.2％，HPCL純度96.4％)。

2）反用瓶中加入7g的化合物2(0.016mol)，60ml二甲基甲酰胺，攪拌，降溫到-5℃，通入氟化氫氣體，保持在-5～0℃反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)進程至反應(yīng)結(jié)束，稀釋于冰水中，使用氨水調(diào)節(jié)至pH＝7，過濾，干燥，得到6.9g的哈西奈德(摩爾收率95.0％，HPLC純度98.5％)。

主要參考資料

[1] CN201710523645.7一種哈西奈德的制備方法

[2] 哈西奈德說明書

[3] CN201210378777.2一種哈西奈德乳膏