30830-27-4 / 3-(芐氧基)-1-環(huán)丁酮的兩種制備方法

背景及概述^[1]

化合物3-(芐氧基)-1-環(huán)丁酮是一種重要的有機(jī)合成中間體，是很多藥物及輔助劑的合成原料，例如HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、PLK抑制劑等的制備；也可以用于藥物和醫(yī)療顯像劑的制備。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

往氫化鈉(8.8g,0.22mol)的DMF(75mL)溶液中緩慢滴加丙二酸二異丙酯(37.6g,0.2mol)，保持溫度低于70℃，然后加入3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(26.2g,0.1mol)，升溫至回流反應(yīng)24h，反應(yīng)完畢，降溫，加入氯化銨溶液，正己烷萃取，水洗，碳酸氫鈉洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得26g化合物Ⅰ(收率90％)。1H NMR(CCl4)δ5.00(2H,m),3.18(6H,s),2.65(4H,s),1.25(12H,d)。

將化合物Ⅰ(26g,0.09mol)加入到反應(yīng)瓶中，加入6mol/L鹽酸(100mL)，回流反應(yīng)10h，反應(yīng)完畢后降溫到室溫，乙醚萃取，濃縮得到黃色油狀物，甲醇重結(jié)晶得到10.1g化合物Ⅱ(收率98％)。1H NMR(CCl4)δ11.37(1H,s),3.27(4H,m),2.72(1H,m)。

將化合物Ⅱ(10.1g,88mmol)溶于DCM(100mL)中，加入無水硫酸鎂(10.5g,88mmol)，加入氧化銀(23.1g,0.1mol)，反應(yīng)物加熱回流，加入溴(17g,0.1mol)的DCM溶液(40mL)，反應(yīng)回流3h，降溫到室溫，過濾，DCM淋洗，濾液濃縮得到12.7g淺黃色油狀物Ⅲ(收率97％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝3.44-3.51(m,2H),3.72-3.79(m,2H),4.15-4.18(m,1H)。

將苯甲醇(14g,0.13mol)溶于THF(100mL)中，在0℃加入氫化鈉(4g,0.1mol)，通入氮?dú)?，直到?jīng)]有氣體產(chǎn)生，緩慢滴加化合物Ⅲ(12.7g,85mmol)的THF(100mL)溶液，滴加完畢，升溫至45℃反應(yīng)8h，反應(yīng)完畢降溫至0℃，加入飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮得14.4g化合物Ⅳ，即3-(芐氧基)-1-環(huán)丁酮(收率96％)。1H NMR(CDCl3):7.38-7.27(m,5H),4.82(s,2H),3.40-3.34(m,1H),3.26-3.05(m,4H)。

報(bào)道二、

（1）芐氧基乙醇的合成

在裝有溫度計(jì)、冷凝管的反應(yīng)瓶中加入800mL（15.74mol）的乙二醇，285.6g（7.14mol）氫氧化鈉，于40℃攪拌至溶解，慢慢加入溴甲基苯684g（4mol），攪拌1小時(shí)，加入2000mL水，用乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥，脫溶，得芐氧基乙醇556g，收率91%；

（2）溴乙基苯甲基醚的合成

稱取三苯基膦832g（3.58mol）溶于氯仿2000mL中，滴加溴素290g（1.79mol）至溶液變成黃色，室溫下滴加400g（2.62mol）芐氧基乙醇，400mL三乙胺與600mL氯仿混合液，1小時(shí)滴完，反應(yīng)0.5小時(shí)，減壓脫溶，剩余物加入氯仿1000mL，用水洗，無水硫酸鈉干燥，蒸餾，得產(chǎn)品溴乙基苯甲基醚544g，收率97%；

（3）苯甲基乙烯基醚的合成

稱取溴乙基苯甲基醚450g（2.1mol）溶于1000mL叔丁醇中，加入叔丁醇鉀330g（2.9mol），55℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)液倒入3000mL水中，用石油醚萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶，得苯甲基乙烯基醚247g，收率88%；

（4）芐氧基-2,2-二氯環(huán)丁酮的合成

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將160g（1.2mol）苯甲基乙烯基醚溶于3000mL乙醚中，加入鋅銅催化劑50g（0.77mol），室溫下滴加300mL（2.7mol）三氯乙酰氯和30mL（0.33mol）三氯氧磷，攪拌1小時(shí)，加入碳酸氫鈉水溶液1000mL，用石油醚取，水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶，得芐氧基-2,2-二氯環(huán)丁酮250g，收率85%；

（5）3-(芐氧基)-1-環(huán)丁酮的合成

將250g（1mol）芐氧基-2,2-二氯環(huán)丁酮溶于2000mL水和2000mL醋酸中，慢慢加入鋅粉200g（3.07mol），室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，濾液用乙醚萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，蒸餾，得3-(芐氧基)-1-環(huán)丁酮150g，收率84%。終產(chǎn)物總收率為55.46%。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN202010157366.5 一種3-(芐氧基)-1-環(huán)丁酮的制備方法

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201310163920.0 化合物3-(芐氧基)-1-環(huán)丁酮的合成方法