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5-羥基煙酸甲酯是一種有機(jī)中間體，可由5-羥基煙酸酯化后得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備吡蟲(chóng)啉代謝物5-羥基吡蟲(chóng)啉。
將5-羥基煙酸 (2.50g，17.97mmol)溶于甲醇(20.00mL)，加入硫酸(18M，47.90uL)，然后氮?dú)獗Ｗo(hù)下70℃攪拌12小時(shí)。反應(yīng)液濃縮后，殘余物溶于二氯甲烷(50.00mL)，體系用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至pH＝8。白色固體緩慢析出，過(guò)濾得到1.5克白色固體5-羥基煙酸甲酯粗產(chǎn)品。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.25(s，1H)，8.13(d，J＝1.8Hz，1H)，7.38(br.s.，1H)，3.17(s，3H)。
在環(huán)境溫度下將亞硫酰氯(780 µl, 10.7 mmol)逐滴添加到5-羥基煙酸(497 mg,3.57 mmol)于MeOH (5 ml)中的混懸液中?；旌衔镌?0 ℃加熱過(guò)夜。添加 0.1 M磷酸鉀緩沖液 (pH 7) (50 ml)，混合物用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥 (MgSO4)。產(chǎn)率：354 mg(65%)；白色固體。
以保持混合物的溫度低于30℃的速度，向5-羥基煙酸 (833g，5.99mol)在甲醇(6.7L)中的溶液逐滴加入H2SO4(292mL)。添加后，將反應(yīng)混合物在回 流下攪拌7天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。加入水(4L)并用NaHCO3將混合 物調(diào)節(jié)至pH 8，這引起白色固體沉淀。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾固體，并于 60℃下在真空中干燥3天，以提供呈白色固體狀的題述化合物(783g，85％)。1H NMR(DMSO- d6,400MHz)δ10.46(s,1H),8.54(s,1H),8.34-8.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.59(s,1H),3.85(s, 3H)。
CN202110433568.2公開(kāi)了一種吡蟲(chóng)啉代謝物5-羥基吡蟲(chóng)啉的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。5-羥基吡蟲(chóng)啉是一種代謝產(chǎn)物，其在蜜蜂體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。本申請(qǐng)合成方法以5-羥基煙酸甲酯為原料，通過(guò)六步反應(yīng)，首次實(shí)現(xiàn)吡蟲(chóng)啉代謝物5-羥基吡蟲(chóng)啉的合成，本發(fā)明通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)篩選出最優(yōu)的合成路線和反應(yīng)條件，制備得到的目標(biāo)產(chǎn)物純度可達(dá)99％以上，不含有原料藥吡蟲(chóng)啉，可用于藥代動(dòng)力學(xué)、原料藥雜質(zhì)鑒定、環(huán)境控制和保護(hù)等研究，為吡蟲(chóng)啉的雜質(zhì)鑒定、代謝機(jī)理研究、藥物使用后對(duì)環(huán)境的影響、如何進(jìn)行相應(yīng)的保護(hù)等，提供了樣品，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。
[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201510843708.8 穿心蓮內(nèi)酯改構(gòu)化合物
[2] [中國(guó)發(fā)明] CN202110433568.2 吡蟲(chóng)啉代謝物5-羥基吡蟲(chóng)啉的合成方法
[3] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201680072487.1 可用作哺乳動(dòng)物組蛋白去乙?；富钚缘囊种苿┑碾p環(huán)異羥肟酸類化合物
[4] [中國(guó)發(fā)明] CN201580030165.6 作為PDE2抑制劑的取代的[1,2,4]三唑并[1,5?a]嘧啶?7?基化合物