30748-29-9 / 非普拉宗的作用與用途

背景及概述^[1][2]

非普拉宗是一種非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物。其消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用是通過強(qiáng)力抑制PG的合成實(shí)現(xiàn)的。非普拉宗的結(jié)構(gòu)特征是在化學(xué)結(jié)構(gòu)中引入了有抗?jié)冏饔玫漠愇煜┗?，使之既保留了消炎?zhèn)痛作用，又減輕了毒副作用，尤其是避免了同類藥物對胃粘膜的不良刺激作用。非普拉宗藥效約為保泰松的10倍，布洛芬的30-50倍。非普拉宗八十年代首先在意大利上市，以后英國日本也相繼生產(chǎn)。主治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牙周炎、肩周炎、強(qiáng)直性脊柱炎、血栓性靜脈炎、肌纖維組織炎等多種疾病，止疼效果尤佳，獲得醫(yī)藥界及患者的一致好評。經(jīng)多方臨床藥理試驗(yàn)證明，其消炎、鎮(zhèn)痛作用明顯優(yōu)于布洛芬、消炎痛、阿斯匹林、甲滅酸等同類藥品，長期服用更具特效，被認(rèn)為是一種服用安全、療效確切、價(jià)格合理、值得推廣的消炎鎮(zhèn)痛藥。

作用與用途^[3]

非普拉宗抗炎、解熱作用明顯，對炎性疼痛有良好鎮(zhèn)痛及解熱作用。與氫化可的松、保泰松、甲芬那酸、吲哚美辛等相比，其抗炎效果相等或較優(yōu)。鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)于等劑量的保泰松。臨床應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰痛及肌纖維織炎等，對疼痛改善最快為2～3天，一般1～2周開始減輕，并對發(fā)熱也有一定效果。

藥代動力學(xué)^[4]

口服后迅速從胃腸道吸收，進(jìn)入血液與血漿蛋白結(jié)合，4～6小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，血漿半衰期（t_1/2）為24小時(shí)。本品在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后，以代謝物形式自尿中排泄。

用法^[4]

口服：200mg，一日2次。

不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)^[3]

少數(shù)患者服后有胃部不適、惡心、嘔吐、頭痛、皮膚瘙癢、面部浮腫等反應(yīng)，停藥后很快消失。癥狀輕者可繼續(xù)服用。個(gè)別患者出現(xiàn)肝損害，肝功能不良者慎用。

制劑^[3]

片劑：50mg、100mg。

禁忌^[4]

1.已知對本品過敏的患者。

2.服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過敏反應(yīng)的患者。

3.禁用于冠狀動脈搭橋手術(shù)（CABG）圍手術(shù)期疼痛的治療。

4.有應(yīng)用非甾體抗炎藥后發(fā)生胃腸道出血或穿孔病史的患者。

5.有活動性消化道潰瘍/出血，或者既往曾復(fù)發(fā)潰瘍/出血的患者。

6.重度心力衰竭患者。

注意事項(xiàng)^[4]

1.已知對本品過敏的患者。

2.服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過敏反應(yīng)的患者。

3.在使用所有非甾體抗炎藥治療過程中的任何時(shí)候，都可能出現(xiàn)胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應(yīng)，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。這些不良反應(yīng)可能伴有或不伴有警示癥狀，也無論患者是否有胃腸道不良反應(yīng)史或嚴(yán)重的胃腸事件病史。既往有胃腸道病史（潰瘍性大腸炎，克隆氏?。┑幕颊邞?yīng)謹(jǐn)慎使用非甾體抗炎藥，以免使病情惡化。當(dāng)患者服用該藥發(fā)生胃腸道出血或潰瘍時(shí)，應(yīng)停藥。老年患者使用非甾體抗炎藥出現(xiàn)不良反應(yīng)的頻率增加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。

4.針對多種COX-2選擇性或非選擇性NSAIDs藥物持續(xù)時(shí)間達(dá)3年的臨床試驗(yàn)顯示，本品可能引起嚴(yán)重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2選擇性或非選擇性藥物，可能有相似的風(fēng)險(xiǎn)。有心血管疾病或心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者，其風(fēng)險(xiǎn)更大。即使既往沒有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應(yīng)對此類事件的發(fā)生保持警惕。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發(fā)生應(yīng)采取的步驟。
患者應(yīng)該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征，而且當(dāng)有任何上述癥狀或體征發(fā)生后應(yīng)該馬上尋求醫(yī)生幫助。

5.和所有非甾體抗炎藥（NSAIDs）一樣，本品可導(dǎo)致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓癥狀加重，其中的任何一種都可導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率增加。服用噻嗪類或髓袢利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）時(shí)，可能會影響這些藥物的療效。高血壓病患者應(yīng)慎用非甾體抗炎藥（NSAIDs），包括本品。在開始本品治療和整個(gè)治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測血壓。

6.有高血壓和/或心力衰竭（如液體潴留和水腫）病史的患者應(yīng)慎用。

7.NSAIDs，包括本品可能引起致命的、嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，例如剝脫性皮炎、StevensJohnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）。這些嚴(yán)重事件可在沒有征兆的情況下出現(xiàn)。應(yīng)告知患者嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的癥狀和體征，在第一次出現(xiàn)皮膚皮疹或過敏反應(yīng)的其他征象時(shí)，應(yīng)停用本品。

藥物相互作用^[4]

本品為非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物，消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用是通過強(qiáng)力抑制PG的合成實(shí)現(xiàn)的。特征是化學(xué)結(jié)構(gòu)中引入了有抗?jié)冏饔玫墓δ芑煜┗?，使之既保留了消炎?zhèn)痛作用，又減輕了毒副作用，尤其是避免了同類藥物對胃粘膜的不良刺激作用。

制備^[1]

一種工藝簡單，收率較高的合成非普拉宗的工藝路線。技術(shù)方案為：在氮?dú)鈿夥障拢瑢⑩Z化合物優(yōu)選Pd(OAc)₂Pd₂(dba)₃、膦配體、堿、有機(jī)溶劑混合，得混合體系，然后向所述混合體系中加入化合物3-甲基-2-丁烯氯/溴與1，2-二苯基-3，5-二氧代吡唑烷，在70～110℃的條件下反應(yīng)0.5-3小時(shí)，反應(yīng)完畢后濃縮、純化，制得非普拉宗。所述膦配體包括：2-(叔丁基)-1，1’-聯(lián)萘、2-二環(huán)己基膦-2’，6’-二異丙氧基-1，1’-聯(lián)苯、雙(3，5-二甲苯基)膦或十氟三苯基膦等。

主要參考資料

[1] CN201610767603.3一種非普拉宗及其中間體的制備方法

[2] 非普拉宗的不良反應(yīng)

[3] 臨床實(shí)用藥物手冊

[4] 非普拉宗片說明書