306960-77-0/2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸的制備

背景及概述^[1]

2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸是一種有機中間體，有文獻報道其可由2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸酯先脫氯，然后用氫氧化鋰水解后酸化得到。

制備^[1]

向4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(37.5g，142.9mmol)在乙醇(750mL)中的溶液中加入DIPEA(68mL，392.3mmol)、10％Pd/C(50％水分，3g)，并將反應混合物在氫氣氣氛下攪拌1h。將反應混合物通過玻璃纖維濾紙過濾，并將濾液在減壓下濃縮以得到黃色固體。將固體溶于EtOAc(500mL)中，用水(500mL)、1MHCl水溶液(500mL)、飽和NaHCO₃水溶液(500mL)洗滌，干燥(通過MgSO₄)，過濾并在減壓下濃縮。將淡黃色固體用庚烷研磨并通過過濾收集固體。將濾液濃縮并重復用庚烷研磨。將兩個批次的母液合并，并通過BiotageIsoleraTM色譜(在100gKP-SiO2柱上用庚烷中的1-30％EtOAc洗脫)純化。將含有級分的產(chǎn)物濃縮并將殘余物用庚烷研磨。將所有固體合并以得到56.8g(90％收率)黃色固體狀的2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯。¹HNMR(250MHz，氯仿-d):δ[ppm]9.43(s,2H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(分析方法A)Rt＝1.24min,MS(ESIpos):m/z＝220.9(M+H)+。

向2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(56.8g，252.8mmol)溶于THF(500mL)中的溶液中加入1MLiOH水溶液(380mL，379.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h，在真空下濃縮以除去有機溶劑，并將剩余的水溶液用濃HCl酸化至pH1。將產(chǎn)生的沉淀通過真空過濾收集以提供44.4g(91％收率)灰白色粉末狀的2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]9.44(s,2H)。LCMS(分析方法A)Rt＝0.81min,MS(ESIneg):m/z＝190.9(M)-。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201580075714.1 1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺