3056-17-5 / 司他夫定的作用機制

【背景及概述】^[1][2]

隨著艾滋病患者人數(shù)的不斷增加，尤其近年來國內(nèi)艾滋病感染病例的上升，艾滋病治療藥物的研究和開發(fā)不僅國際上倍受關注，而且也越來越受到國內(nèi)醫(yī)藥界的重視。艾滋病治療藥物中，核苷類似物或衍生物是目前臨床廣泛使用的藥物。對病毒性疾病的治療至今仍缺乏專屬性強的藥物，臨床上常用的藥物主要有如下幾類抗逆轉錄酶病毒藥物增強機體免疫功能的免疫調節(jié)劑針對臨床癥狀的止咳、鎮(zhèn)痛、解熱和消炎等治療藥防止繼發(fā)感染的抗感染藥預防病毒感染的疫苗及阻斷病毒傳播的消毒藥等。抗逆轉錄酶病毒藥物的作用機理為轉錄酶是在人類免疫缺陷病毒從轉錄過程中起主志作用的酶，逆轉錄酶抑制劑可作為的底物或競爭性抑制劑而阻止病毒的復制。目前和于臨床的主要有齊多夫定、地丹諾辛、扎西他賓、拉米夫定和司他夫定。它們均屬于雙脫氧核營類，主要用于治療及其相關綜合癥，減少機會性感染，可降低死亡率，但不能治愈，且于多有嚴重的不良反應，病人需長期或終身用藥。代表藥物是齊多夫定。

司他夫定是由美國BMS公司開發(fā)上市的核苷結構的治療艾滋病藥物，具有RNA 指導的DNA 聚合酶抑制作用，是抑制HIV 逆轉錄酶的抗病毒藥。司他夫定是一種新的胸腺嗜陡脫氧核營類化合物，屬于抗逆轉錄酶病毒藥物。主要用于治療感染的患者及對疊氮類脫氧胸普治療無效或不能耐受的艾滋病患者。其作用機制為干擾體內(nèi)艾滋病病毒復制，抑制病毒的繁殖，從而產(chǎn)生抗病毒作用，但其對其他細胞的毒性小，具有較好的選擇性。

【適應癥】^[3]

司他夫定用于對齊多夫定、地丹諾辛等不能耐受或治療無效的艾滋病及其相關綜合征。

【規(guī)格】^[3]

賽瑞特，膠囊劑，20mg，30 mg，40 mg，美國施貴寶公司。

【用法用量】^[4]

司他夫定是一種與胸苷相關的核苷逆轉錄酶抑制劑。在細胞內(nèi)分階段轉化成三磷酸鹽，此鹽口服：體重≥60kg者，每次40mg，每12小時1次；體重<60kg者，每次30mg，每12小時1次。

年齡>3個月，體重<30kg的兒童，給予1mg/kg，每12小時1次。體重>30kg者，用成人劑量。

【藥理作用及作用機制】 ^[4]

司他夫定是一種與胸苷相關的核苷逆轉錄酶抑制劑。在細胞內(nèi)分階段轉化成三磷酸鹽，此鹽可終止逆轉錄病毒的DNA合成(包括HIV)。此種終止作用是通過逆轉錄酶的競爭性抑制并結合進入病毒DNA中完成的。對包括HIV在內(nèi)的逆轉錄病毒具有活性。

【藥代動力學】^[4]

口服后迅速被吸收，給藥后1小時內(nèi)可達血藥濃度峰值。其生物利用度為80%～86%。與食物同服可延遲吸收，但不減少吸收量。每6小時或12小時給藥1次，未見本品蓄積，分布容積無劑量依賴性，也與體重無關。蛋白結合率微不足道。本品可透過血腦屏障，服藥4小時后，腦脊液(CSF)中的藥物濃度與血藥濃度之比為0.4。本品在細胞內(nèi)代謝為具有抗病毒活性的三磷酸鹽。給予單劑量后，半衰期為1～1.5小時。本品三磷酸鹽在細胞內(nèi)的半衰期估計為3.5小時。給藥后6～24小時約有40%的用量隨尿排出。血透可排出本品，其排出量尚無據(jù)可依。

【藥物相互作用】^[4]

因與AZT有拮抗作用，避免聯(lián)合應用。和ddI聯(lián)合應用，可增加乳酸酸中毒和外周神經(jīng)病的發(fā)生。應避免同時應用可能引起周圍神經(jīng)病變的藥物。

【不良反應】^[5]

常有手足麻木刺痛、過敏反應、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、腹痛、腹瀉、惡心、失眠、厭食?？沙霈F(xiàn)胰腺炎、貧血、白細胞和血小板缺乏癥、乳酸性酸中毒、肝脂肪變性、肝炎和肝功能衰竭、肌肉疼痛，臨床或實驗中發(fā)現(xiàn)乳酸性酸中毒或脂肪變性重度肝腫大應停藥；其他有焦慮、抑郁、神經(jīng)炎、眩暈、嗜睡、神經(jīng)痛、精神錯亂、哮喘、呼吸困難。

【注意事項】^[5]

1. 有外周神經(jīng)痛病史的病人發(fā)病率較高，如有手足麻木刺痛癥狀應立即停藥。癥狀消退后可考慮再次用藥，如再發(fā)生上述癥狀，應完全停止用藥。

2. 當予任何病人以司他夫定時，應小心，特別是對已發(fā)現(xiàn)肝疾病的患者。病人一旦在臨床表現(xiàn)或實驗室檢查中發(fā)現(xiàn)乳酸性酸中毒或脂肪變性、重度肝大應停止用藥。

3. 本藥不能治愈HIV感染，患者仍可能患HIV感染引起的疾病，如機會致病菌感染，另外，本藥也不能預防HIV通過性接觸或血液傳染。

4. FDA對本藥的妊娠安全性分級為C級。

【制備】^[1]

以四乙酰核糖和胸腺嘧啶為起始原料，經(jīng)中間體5-甲基尿苷的抗艾滋病藥物司他夫定.四乙酰核糖與三甲硅保護的胸腺嘧啶縮合、醇解得到中間體5-甲基尿苷(4).5-甲基尿苷甲磺?；?、環(huán)化、溴代后得到2' -溴-3' -甲磺酸酯(7)，再經(jīng)還原消除，去保護得到最終產(chǎn)物司他夫定(9).總收率46 .4%.

【主要參考資料】

[1] 靳立人; 蔣洪平; 侯鵬翼. 司他夫定的合成.廈門大學學報: 自然科學版, 2002, 41.2: 207-210.

[2] 王欣.司他夫定滲透泵控釋片的研究. 2005. Master's Thesis. 沈陽藥科大學.

[3] 最新藥物手冊

[4] 醫(yī)師案頭用藥參考

[5] 常用新藥精匯手冊